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【一般资料】

患者男，48岁，体能状态(PS)评分0分，

【主诉】

因“外院行直肠癌术后近1个月，复查发现肿瘤转移”于2011年11月25日入院。

【现病史】

2011年11月3日，患者在外院行“直肠癌扩大根治术”，术后病理示中分化腺癌，肿瘤呈浸润性生长至直肠外膜，上下切缘(-)，直肠外膜淋巴结1/10(+)，并见癌结节形成，肠系膜下动脉根部淋巴结2/2(+)，腹主动脉淋巴结1/1(+)，下腔静脉旁淋巴结1/1(+)，左髂总静脉旁淋巴结3/3(+)，均可见癌转移。手术医生交代腔静脉旁、腹主动脉旁淋巴结未能切干净。KRAS基因野生型。术后分期T3N2aM1a。术前患者未接受放化疗。术后患者为求进一步诊治入我院。

入院给予正电子发射断层显像(PET)-CT检查(11月26日)示：直肠癌术后，腹膜后腹主动脉旁多个淋巴结，较大者约14×12mm，同时伴氟脱氧葡萄糖(FDG)代谢异常增高，考虑直肠癌转移所致;双肺见多个小结节影，较大者约5mm，考虑直肠癌转移所致。患者术前曾在外院CT检查，胸部CT未见异常，因而考虑为直肠癌术后肺转移。

【入院诊断】

直肠癌根治术后，肺转移，腹腔多发淋巴转移，KRAS基因野生型。

【治疗经过】

一线治疗患者自2011年11月27日起接受卡培他滨+奥沙利铂(XELOX)方案化疗，考虑到贝伐珠单抗建议在术后4~6周开始使用，遂在2011年12月18日第2个周期XELOX方案基础上联合贝伐珠单抗500mgq3w治疗。治疗2个周期后复查腹部CT示(2012年1月6日)：主动脉和髂血管旁数枚增大淋巴结，较大者约15×14mm，较前片无变化;胸部CT示：双肺见数枚小结节，直径小于5mm，纵隔见小淋巴结，未见胸腔积液，较前片无变化。患者继续接受XELOX+贝伐珠单抗方案治疗，3个周期后(2012年3月8日)复查腹部CT示：主动脉和髂血管旁数枚增大淋巴结，直径小于10mm，较前片明显缩小(图2A)，化疗结果证实该区域手术后淋巴结有残留;胸部CT与前片比较无变化(图2B)，疗效评价部分缓解(PR)。继续XELOX+贝伐珠单抗方案治疗3个周期(2012年5月16日)复查腹胸部CT示与前片比较无变化，疗效评价PR。该例患者经过8个周期XELOX+贝伐珠单抗治疗后，肺部病灶达疾病稳定(SD)，腹腔淋巴结病灶达PR。

一线治疗后，自2012年5月23日起，对患者盆腔及腹腔淋巴结行放疗，直线加速器7野调强放疗(IMRT)，上界至髂总起始部，平L4终点，放疗剂量50Gy/25f，同步卡培他滨化疗，并在放疗期间并用贝伐珠单抗治疗。

维持治疗自2012年6月16日起，患者改为贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗，4个周期后(2012年8月22日)复查腹部CT示与前片比较无变化，胸部CT与前片比较无变化，疗效评价为SD。然而，卡培他滨引起的毒性反应影响了患者生活质量，患者不能耐受，遂从2012年9月15日起维持治疗方案调整为贝伐珠单抗单药，4个周期后(2012年11月17日)复查腹部CT示与前片比较无变化;胸部CT与前片相比，肺部小结节数目未增加，但体积增大(图3)，疗效评价为肺部病灶缓慢进展，腹腔稳定。考虑疗效可能受到维持治疗停用卡培他滨的影响，自2012年12月15日起再次给予卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗，3个周期后(2013年1月26日)复查腹部CT示与前片比较无变化;胸部CT与前片比较无变化(图4)，疗效评价为SD。截至2013年11月，患者仍接受卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗，无进展生存。

为了推动广大临床医师分享结直肠癌诊疗经验，提高结直肠癌多学科规范化综合治疗水平，由中国临床肿瘤学会(CSCO)主办的“三国演‘医’之群英会——2013晚期结直肠癌病例征集赛”在全国范围内开展。在历经超过2个月的时间中，共收集病例达50多份，内容涵盖贝伐珠单抗治疗各类晚期结直肠癌的病例。现将其中精选的典型病例展示如下，以期对您的临床实践有所启发。

【诊疗体会】

该例患者年轻，PS较好，已行直肠癌根治术，但非区域淋巴结残留，术后1个月内发现双肺多发转移。患者一线接受XELOX联合贝伐珠单抗治疗8个周期，肺部病灶达SD，腹腔淋巴结病灶达PR，随后采用了维持治疗。考虑到药物毒副反应及患者耐受性，先后经历了贝伐珠单抗+卡培他滨、贝伐珠单抗和贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗方案，截至2013年11月仍在维持治疗中，总生存期(OS)达24个月。在该病例的治疗经验中，很重要的一点是肯定了维持治疗在转移性结直肠癌(mCRC)中的重要价值，并对维持治疗方案的选择带来了启示。

随着药物的发展，氟尿嘧啶类、伊立替康、奥沙利铂等的应用已使mCRC患者的OS得到了明显改善，但同时这些药物引起的累积毒性也备受关注，如奥沙利铂的神经毒性、伊立替康的腹泻等，并成为影响药物长期应用的重要原因。基于此，有学者提出了维持治疗的理念，即在一线化疗达临床疗效后，采用高效低毒的药物进行维持，以达到延长mCRC患者OS，提高生活质量、改善症状的治疗目标。然而，究竟选用何种药物维持、维持多久等尚无定论，目前已开展的临床研究结果为mCRC的维持治疗策略选择提供了参考。

2010年MACRO研究显示，对于XELOX+贝伐珠单抗治疗6个周期后无疾病进展的mCRC患者，采用贝伐珠单抗单药维持治疗的无进展生存期(PFS，P=0.59)和OS(P=0.63)与继续XELOX+贝伐珠单抗治疗相似，且前者的3/4级腹泻、手足综合征和神经毒性等的发生率更低。该结果表明，采用贝伐珠单抗单药维持治疗是安全有效的。

2012年DREAM研究纳入700例贝伐珠单抗联合一线化疗后疾病未进展的446例患者，探讨了在贝伐珠单抗维持治疗基础上联合厄洛替尼的疗效和安全性。结果显示，联合组进一步延长PFS(P=0.005)，提示双重靶向治疗有可能形成新的mCRC维持治疗模式。

2013年Ⅲ期CAIRO3研究纳入在6个周期贝伐珠单抗+XELOX诱导治疗后，疾病未进展的558例mCRC患者，将其随机分为贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗组或单纯观察组，对出现首次疾病进展时间(PFS1)者再次给予XELOX+贝伐珠单抗治疗至再次出现疾病进展时间(PFS2)。结果显示，与观察组相比，贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗使患者PFS1延长近1倍(8.5个月对4.1个月，P<0.00001，图)，同时PFS2也有显著延长(P=0.028)。在安全性方面，XELOX+贝伐珠单抗维持治疗组的3/4级毒性反应发生较多，其中主要是高血压(24%)、手足综合征(22%)、神经毒性(10%)等。该结果支持在6周期XELOX+贝伐珠单抗诱导治疗后，采用卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。

根据上述循证证据，该例患者在XELOX+贝伐珠单抗一线治疗8个周期达PR后，接受卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗是可行的。在维持治疗期间，患者因不能耐受卡培他滨的毒性而停药，后续待疾病进展后再次给予卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗，仍获得了较好疗效。结合循证证据及该例患者的治疗经验，如患者PS较好，能耐受治疗，建议卡培他滨联合贝伐珠单抗作为一线含贝伐珠方案治疗获益后的优选维持策略。此外，正在进行的Ⅲ期AIO0207研究将继续探讨更佳的贝伐珠单抗维持治疗方案，结果我们拭目以待。

病例来源：医学论坛网