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转移性结直肠癌的规范化多学科综合治疗可能给患者带来长期生存的希望。对于可切除或潜在可切除的病例而言，手术、化疗、分子靶向治疗及放疗等治疗手段的选择和时机尤为重要。本病例中，作者充分利用了目前的循证医学证据，多学科综合治疗和个体化治疗并重，使多发肝转移的直肠癌患者达到临床CR，为我们提供了一个成功的范例。对于经过转化治疗后行RO切除的转移性直肠癌，辅助治疗推荐使用术前有效的化疗方案，但转移病灶行R0切除后分子靶向药物是否继续使用以及使用多长时间尚有争议，目前也缺乏循证医学证据。

【病例摘要】

【一般资料】

性别：男，年龄：56岁

【既往史及处理】

无特殊疾病史

【现病史】

●患者2011年10月起无明显诱因下出现粘液血便，量不多，色暗红，伴有大便次数增多，约4次/天，无其他不适。患者来我院就诊，予完善检查。肠镜：距肛门15cm直肠隆起型肿物，占肠腔1/3周；内镜超声示病灶处正常结构回声消失，部分累及外膜层，肠周未见肿大淋巴结。直肠肿物取活检，病理回示：（直肠）中分化腺癌。腹盆腔MR平扫+增强示：直肠上段不均匀增厚，符合直肠癌。肝S7不规则信号灶，直径为0.6cm,考虑肝转移瘤与囊肿相鉴别；另见肝脏多发囊肿，直径在2mm—7mm.CEA25.78ng/ml,CA19-9 40.13U/ml,AFP 2.53ng/ml.直肠指检：入指7cm肠腔通畅，粘膜光滑，未触及肠壁及盆底肿物，退指指套无血染。

【术前诊断】

直肠中分化腺癌伴肝转移，临床分期cT4aN0M1a IVA期。完善术前检查，未见手术绝对禁忌。

【第一次手术】

于2011年11月17日全麻下行剖腹探查，术中见原发肿瘤位于直肠上段，大小约5cm×4cm,侵犯浆膜，活动受限，与周围组织界限尚清。肝左叶S2、S3各见一质硬灰白结节，大小分别为2cm×1cm和1.5cm×1cm.行术中B超，见肝脏多发囊肿，原术前S7占位未能探及。遂行直肠癌低位前切除十肝左叶肿物切除术。术程顺利，患者术后恢复平稳。病理回示：直肠中分化腺癌，癌组织侵犯肠壁外膜层，可疑脉管浸润，未见明显神经侵犯。近、远切缘未见癌。肠旁淋巴结送检4枚，2枚见腺癌转移；中间组淋巴结送检4枚，2枚见腺癌转移；中央组淋巴结送检4枚，未见转移。肝S2、S3结节均符合肠腺癌转移，癌组织侵犯肝包膜。

【术后诊断】

直肠中分化腺癌伴肝转移，病理分期pT4aN2aM1 IV期。

【转化治疗】

术后1月，患者复查腹盆腔MR平扫+增强：肝S7病灶较前增大，直径约1.5cm,考虑转移瘤。肿瘤标志物：CEA 26.62ng/ml,CA19-9 43.52U/ml.KRAS基因检测为野生型，予FOLFIRI+西妥昔单抗方案化疗。时间：2011.12.17-2012.2.8,共4程。剂量：西妥昔单抗500mg/m2 D1;伊立替康180mg/m2 D1; CF 400mg/m2 D1; 5-Fu 400mg/m2 iv D1,2400mg/m2,持续输注46小时D1-2.每2周重复。

【第二次手术（肝转移瘤手术）】

术前影像学评估，腹盆腔MR平扫+增强：直肠癌术后，局部未见明确复发征象；肝S7病灶较前缩小，直径约1.Ocm;肝内多发囊肿。肿瘤标志物：CEA 6.32ng/ml,CA19-9 23.88U/ml.经大肠癌单病种多学科会诊，认为患者疗效评价PR,肝S7病灶位置邻近大血管，介入治疗可能效果欠佳，建议患者行手术切除。

排除手术禁忌后，于2012年03月28日全麻下行剖腹探查，术中见腹盆腔无明显种植转移，肝脏质地软，部分呈“黄肝”表现，术中B超示肝S7病灶大小约2.Ocm×1.5cm,可触及；肝S2肿物，直径约1.5cm,不可触及。遂行肝S7、S2部分切除术。术程顺利，患者术后恢复平稳。

病理回示：肝S7结节符合肠腺癌转移；肝S2结节为残余线头、纤维组织等，伴有大量炎性细胞浸润。免疫组化CK19（+）、CK20（+）、CDX2（+）、Villin（+）。

【辅助化疗】

术后1月，患者复查腹盆腔MR平扫+增强：肝右后叶、左外叶手术残腔形成，动脉期邻近肝实质片状强化，考虑异常灌注；肝多发囊肿；腹盆腔未见明确复发征象。肿瘤标志物：CEA2.81ng/ml,CA19-9 21.50U/ml.

经多学科会诊，建议患者继续FOLFIRI方案化疗8程，即完成围手术期半年的化疗，剂量同转移瘤切除前；不再加用靶向治疗。

K-ras基因状况：野生型

【ESMO患者分类】

该患者为第1类患者，即转移灶潜在可切除。虽然第一次手术中未能探及S7病灶，且术后病灶较前增大，但经过转化治疗后，病灶缩小，并无新病灶出现。对于此类疗效PR,PS评分较好的患者，应积极争取手术RO切除，为患者带来长期生存甚至治愈的可能。

原发肿瘤手术（日期，术式）

2011年11月17日全麻下行直肠癌低位前切除。

【术后病理】

宜肠中分化腺癌，癌组织侵犯肠壁外膜层，可疑脉管浸润，未见明显神经侵犯。近、远切缘来见癌。肠旁淋巴结送检4枚，2枚见腺癌转移；中间组淋巴结送检4枚，2枚见腺癌转移；中央组淋巴结送检4枚，未见转移。MSH6（+）、PMS（+）、Ki67（ 60%+）。病理分期pT4aN2aM1 IV期。

【目前治疗情况】

1、近期以及目前进行的治疗

●患者肝转移瘤术后恢复佳，PS 1分。自2012.5.9起继续FOLFIRI方案化疗。

2、治疗前后的影像学检查（CT、MRI）

●治疗前：2011.11.04腹盆腔MR平扫+增强示（图1-2）：直肠上段不均匀增厚，符合直肠癌。肝S7不规则信号灶，直径为0.6cm,考虑肝转移瘤与囊肿相鉴别；另见肝内多发囊肿，直径在2mm -7mm.

●第一次术后，转化治疗前：2011.12.09腹盆腔MR平扫+增强示（图3）：直肠壁均匀增厚，考虑术后改变。肝S7病灶较前增大，直径约1.5cm,考虑转移瘤。肝内多发囊肿。

●肝转移瘤切除术前：2012.02.20腹盆腔MR平扫+增强示（图4）：直肠癌术后，局部未见明确复发征象；肝S7病灶较前缩小，直径约1.0cm;肝内多发囊肿。

●肝转移瘤切除术后：2012.04.28腹盆腔MR平扫+增强示（图5）：肝右后叶、左外叶手术残腔形成，动脉期邻近肝实质片状强化，考虑异常灌注；肝内多发囊肿；腹盆腔未见明确复发征象。

【疗效评估】

1、对于相关治疗的反应

●有效的时间。如果有肿瘤进展，提供任何进展的详细情况。

第一次术后MR示肝S7病灶较前增大；直径由术前0.6cm增大至1.5cm.肿瘤标志物稍有上升，CEA25.78ng/ml--26.62ng/ml,CA19-9 40.13U/ml--43.52U/ml.

化疗+靶向治疗后MR示肝S7病灶较前缩小，直径约l.Ocm.肿瘤标志物明显下降：CEA 6.32ng/ml,CA19-9 23.88U/ml.

第二次手术后MR示腹盆腔未见明确复发征象。肿瘤标志物恢复正常：CEA 2.81ng/ml, CA19-9 21.50U/ml.

●症状缓解情况。

因患者第一次手术时已切除原发灶，无局部症状。

2、转移灶切除情况

●患者为RO切除，病理切缘均未见癌，术后影像学未见残留、复发征象。MR结果见上文内容及影像附图。

3、耐受性：不良反应的情况，以及是否与接受的某种药物相关（ CTCAE 4.0）

●患者化疗过程中2次出现lI度骨髓抑制，经集落刺激因子治疗后好转，化疗时间延迟，无剂量变化。

4、生活质量评估

●治疗后患者主观感受如何？

患者治疗过程中无明显不适主诉，日常生活不受影响。

●如果患者治疗前有症状，治疗后是否症状缓解一些？

因患者第一次手术时已切除原发灶，无局部症状。

●是否有新出现症状，是否有治疗相关症状？

无。

【对治疗及疗效的小结】

患者目前的状况

●患者目前术后恢复良好，PS 1分。现继续完成围手术期辅助化疗，方案为术前证实有效的FOLFIRI方案。定期随访复查。

【 讨论】

1、治疗思路及小结

直肠癌患者，术前MR见肝S7占位，考虑转移瘤与囊肿相鉴别。

第一次手术时，术中探查见肝左叶S2、S3各一小结节，原术前肝S7占位未能探及。遂行直肠癌低位前切除+肝左叶肿物切除术。术后复查影像学示肝S7占位增大，证实此为肝转移瘤。考虑到该转移灶邻近大血管，患者刚从第一次手术中恢复，手术风险及创伤较大；且患者为肝脏多发转移，不除外存在其他隐匿病灶可能，建议患者先行新辅助治疗。

CELIM研究的回顾性分析显示西妥昔单抗加入化疗后K-ras野生型患者的反应率（PR+CR）达到70%,手术切除率从32%增加至60%.CRYSTAL试验也证实，在晚期结直肠癌的治疗中相较于单纯的FOLFIRI方案，加入西妥昔单抗显著提高了K-ras野生型患者的反应率（ 57.3% vs 39.7%:P< 0.001）。鉴于该患者K-ras基因检测为野生型，我们制定了FOLFIRI+西妥昔单抗的转化治疗方案。经过4程转化治疗后，疗效评价PR.尽管射频治疗具有微创的优势，但是目前的多数研究均显示手术切除无论在局部复发率还是5年生存率方面均较优；且该患者的病灶邻近大血管，射频治疗可能效果欠佳，遂予手术切除肝S7病灶。

对于此类患者的术后辅助治疗，目前尚缺乏有力的循证医学证据。NCCN指南建议继续沿用术前证实有效的化疗方案，或者参照Ⅲ期结肠癌的辅助化疗方案。因本例转化治疗中FOLFIRI方案疗效肯定，而靶向药物在辅助化疗中尚无阳性临床试验结果，因此经多学科会诊，建议患者继续FOLFIRI方案化疗8程，即完成围手术期半年的化疗，剂量同肝S7转移瘤切除前，不再加用靶向药物。

2、治疗心得

多学科综合诊治是晚期结直肠癌规范化治疗的重要保障，肿瘤外科医生、内科医生、影像学医生以及患者之间应密切沟通，观察评估治疗效果，制定合适的治疗决策。

本病例诊治过程中的一大亮点是运用影像学手段对肝转移瘤进行多方位的监测。术前MR发现肝S7占位，但第一次手术时术中B超未能探及，术后再次MR复查，病灶增大，证实了转移灶的存在。转化治疗后再次手术，术中予B超再次仔细探查，发现除肝S7外，另有S2可疑占位，均予手术切除。尽管术后病理显示肝S2结节为残余线头和纤维结缔组织增生，但是规范化的流程避免了肿瘤残余的可能。

3、医生对于患者预后的一个预测

有长期生存甚至治愈可能，需密切随访。完成围手术期半年的化疗后，2年内每3个月复查1次，5年内每6个月复查1次。

病例来源：中山大学附属肿瘤医院结直肠科