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【一般资料】

患者男性，56岁

【主诉】

水肿、大量蛋白尿2个月

【现病史】

患者于2007年9月初发现双下肢水肿，未予重视及诊治。9月24日来我院门诊，查尿蛋白定量7.62g/24h,尿沉渣RBC4万/ml（多形性）；血浆白蛋白（Alb）26.8g/L,总胆固醇（TCho）7.97mmol/L,血肌酐（Scr）正常，双肾B超（LK/RK）：106mm/101mm.予“雷公藤多甙片”等治疗。1个月后复诊，查尿蛋白3.86g/24h,Alb27.9g/L,继续上述治疗，并于11月6日收入院。患者病程中无肉眼血尿、夜尿增多及肾功能损害；无不规则发热、皮疹、关节痛；无咳嗽、咳痰、咯血、胸痛；体重无明显下降。既往有吸烟史35年，否认有家族遗传性疾病。

【体格检查】

生命体征正常，皮肤黏膜无黄染、皮疹、出血点，浅表淋巴结不肿大。眼睑不肿，口腔黏膜无溃疡，咽无充血，扁桃体不肿大。两肺呼吸音清，心率80次/min,律齐，无杂音。腹软，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性，双下肢轻度凹陷性水肿。双膝反射正常，病理反射未引出。

【实验室检查】

尿液检查

尿沉渣RBC1.0万/ml（多形性），尿蛋白定量4.8g/24h（正常≤0.4g/24h）。尿蛋白电泳谱：大分子28.5%,中分子49.7%,小分子21.8%,尿NAG酶21.5U/（g.cr）[正常≤16.5U/（g.cr）],肾结合蛋白（RBP）0.98mg/L（正常≤0.5mg/L），溶菌酶<0.5mg/L（正常<1mg/L），α2M2.12mg/L（正常≤2.87mg/L），C32.11mg/L（正常≤2.76mg/L），24小时尿糖正常，禁水12小时尿渗量677mOsm/（kg·H2O）（正常≥800）。

血液检查

血常规正常。血生化Alb20.3g/L,球蛋白（Glo）19.3g/L,半胱氨酸（CysC）正常，尿素氮（BUN）、Scr正常，尿酸（UA）431mol/L,肝酶正常，血钾、钠正常，二氧化碳总量（TCO2）正常，血钙1.92mmol/L,TCho8.77mmol/L,甘油三酯（TG）0.98mmol/L,高密度脂蛋白胆固醇1.65mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇6.80mmol/L,空腹血糖4.19mmol/L.

免疫球蛋白IgG7.83g/L,IgA1.55g/L,IgE20.1g/L,IgM0.771g/L.抗链“O”（ASO）<25IU/ml,C反应蛋白（CRP）<3.2mg/L,类风湿因子（RF）<20,补体C31.22g/L,C40.379g/L.

病毒学检测乙肝二对半阴性，抗丙肝病毒（HCV）-IgG、抗HIV-IgG初筛均阴性。

肿瘤标志物未查。

心电图窦性心律，左室高电压。

双肾B超左肾：106mm×51mm×53mm,右肾：101mm×37mm×50mm,肾皮质厚度不清，右肾下极见一直径约10mm×8mm的类圆形无回声区，界清囊周伴钙化。双肾轮廓规则，包膜连续完整。胸部X线及CT图像见图1.

肾脏病理

光镜肾小球偶见节段系膜区轻度增宽。外周袢足细胞肿胀。节段外周袢上皮侧见嗜银物和嗜复红物。肾小管间质基本正常。间质小动脉节段透明变性。

免疫荧光荧光染色IgG（2+）、IgA（+）、C3（2+），弥漫分布，呈致密颗粒状沉积于血管袢（图2B）。

电镜观察1个肾小球，较多上皮侧颗粒状中高密度电子致密物沉积，致密物间少量钉突形成，系膜区无增宽，未见电子致密物（图2C）。

【治疗及随访】

入院后肾活检病理检查明确为膜性病变，遂行继发病因排查，X线胸片：左肺门增大，右胸膜增厚（图1A）。颈胸部CT:左下肺背段见块状略高密度影，周边见毛刺，纵隔窗病灶大小约2cm×3cm,密度欠均匀，可见分叶征，考虑可能为周围型肺癌（图1B、C）。遂转胸外科行左下肺叶切除术，术中见左下肺背段一肿块，约4cm×3cm×3cm.术后病理示：左下肺中分化鳞状细胞癌（图2D），左主支气管淋巴结1/3见癌转移。诊断为左下肺中分化鳞癌。术后恢复好10天后出院，术后未行放化疗。

术后患者尿蛋白迅速下降，并在1个月后尿转阴。随访4个月患者尿蛋白持续阴性，血浆白蛋白升至正常（图表）。

【诊断分析】

该患者有以下特点：（1）年龄在50左右；（2）临床表现为典型的肾病综合征，有大量蛋白尿，低蛋白血症，高脂血症及下肢水肿，无镜下血尿，肾功能正常，肾小管功能轻度损害；（3）肾脏病理示肾小球膜性病变；（4）既往无输血史及毒品、重金属物质接触史，查传染病四项均阴性；（5）无自身免疫性疾病；（6）无糖代谢异常及血液系统疾病。

根据上述特点，需重点排除继发性膜性病变，尤其是恶性肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染、有机溶剂肾损害等。患者入院后检查排除了乙肝、丙肝、HIV及梅毒螺旋体感染导致的膜性肾病（MN）。患者无不规则发热、关节痛、雷诺征等，补体正常，暂不考虑自身免疫继发的MN;无有机溶剂接触史，但有长达35年的吸烟史，应重点考虑肺部肿瘤可能，行全胸片及胸部CT明确了左下肺占位，并行手术治疗，病理示左下肺鳞状细胞癌。MN在术后1个月完全缓解。

最终诊断：左下肺鳞状细胞癌，膜性肾病（肺鳞癌相关）。

【讨论】

肾小球膜性病变的病因

MN是成人最常见的肾病综合征类型之一，尤其在中老年人群中。格拉索克（Glassock）于1992年统计发现，大部分MN为特发性，但有1/3以上为继发性。而王瑞石等对南京军区南京总医院资料完整的418例肾小球膜性病变病例，进行病因分析和流行病学调查显示，特发性MN仅占29.67%,继发性MN占70.33%.继发性MN病因为自身免疫性疾病（66.33%）、感染（15.99%）、糖尿病（9.52%）、肿瘤（4.08%）、药物及毒物诱发（4.08%），肿瘤多超过40岁发病。

肾小球膜性病变必须进一步探索其病因，有以下临床或病理特征时，应警惕继发性MN的可能。

【临床表现】

（1）年龄超过60岁或小于20岁；（2）体重明显减轻；（3）有胃肠道不适、皮疹、关节炎、肝炎等。

【实验室血清学检查】

如抗核抗体（ANA）、抗双链（ds）-DNA、冷球蛋白、肝炎病毒阳性等可以提供线索。

【病理表现】

以下几点提示继发性MN:（1）除了上皮侧致密物沉积外，系膜、内皮下和小管基底膜沉积物则高度提示继发；（2）如肾小球有节段硬化、炎性和坏死性病变，要排除继发性。其他表现，如小管网状包涵体、免疫荧光染色较强的C4和C1q也提示继发性。

本例患者年龄在50岁左右，以肾病综合征为首要表现，有长期吸烟史，无明显消瘦及咳嗽、咯血等症状，肾脏病理为膜性病变，除系膜区增宽外，无明显固有细胞增生，但常规的雷公藤+血管紧张素受体阻滞剂（ARB）治疗并没能减少蛋白尿，且随后的检查发现为左下肺占位，手术切除癌肿病灶后肾病综合征完全缓解，从而证实了肾膜性病变继发于肺癌。

【病变及机制】

早在1966年利（Lee）等就报告了肿瘤相关的肾损害。恶性肿瘤包括实体瘤和血液系统肿瘤，实体瘤发生在肺、消化系统、乳腺等；血液系统瘤如淋巴瘤（常为非霍奇金淋巴瘤）。肿瘤相关的肾损害包括微小病变、MN、膜增生性肾炎、局灶性节段性肾小球硬化症（FSGS）、新月体肾炎、系膜增生性肾炎等。实体瘤最常引起MN,霍奇金病则主要引起肾脏微小病变。

伊根（Eagena）等对48例恶性肿瘤伴肾病综合征病例行肾活检，结果有33例（68.7%）为膜性病变。有文献报告约10%的MN继发于恶性肿瘤，而且是恶性肿瘤的首发症状。因而恶性肿瘤是中老年患者MN不可忽视的一个继发病因。

值得注意的是，某些肿瘤相关的肾病对激素治疗也有效，因此不能单凭对激素治疗的反应来判断原发或继发性肾病。大部分患者大量蛋白尿在恶性肿瘤诊断之前或同时出现，但也有相当一部分患者恶性肿瘤发生在膜性肾病之后，甚至数十年之久。

肿瘤相关性MN的机制，可能是由于肾小球内的肿瘤相关抗原和抗肿瘤抗体或肿瘤引起免疫功能异常，使患者对外源或内源性抗原更易产生免疫复合物并导致肾损伤。有人研究发现，肿瘤相关抗原和抗体在肾脏沉积。有学者在恶性肿瘤患者的血清、肿瘤组织及肾组织中，均找到了癌胚抗原（CEA），且免疫荧光染色显示CEA与IgG、C3在血管袢分布相似，可能是肿瘤抗原在肾组织上皮侧原位形成复合物，也可能是循环免疫复合物沉积于上皮侧。

尽管上述证据均支持肿瘤相关抗原导致的膜性病变，但多数病例未能证实肾小球内存在肿瘤抗原成分，且免疫复合物沉积的机制仍然不清楚。

【病变预后】

肿瘤相关性肾病的预后与肿瘤本身及治疗密切相关，积极治疗肿瘤可使肾病综合征缓解，使严重肾脏损害者仍可得到部分缓解，而肿瘤复发或转移可导致肾病综合征复发。若病灶已发生转移，可行放疗和（或）化疗，对肿瘤行局部放疗可使肾病综合征缓解，又不损伤肾功能。王鸣等报告了4例肿瘤相关的MN,除1例不能耐受手术死亡外，其余病例经手术、插管化疗等治疗，尿蛋白在治疗后3个月内消失或不同程度减少。

于光等报告了1例肺鳞状细胞癌继发的MN,手术治疗后1个月，复查患者24h蛋白定量明显减少，3个月后尿蛋白转阴。另外，反复出现的蛋白尿可预测恶性肿瘤的复发或转移。

本例男性患者由于恶性肿瘤早期发现，并及时手术治疗，肿瘤病灶切除后尿蛋白短时间内完全消失。因此，恶性肿瘤相关的MN患者肾病是否缓解，取决于恶性肿瘤是否得到清除，如恶性肿瘤完全切除，并无转移，则肾病综合征可以完全缓解。而原发病灶不能切除，或已发生转移，如能通过有效的放疗和（或）化疗，使肿瘤缓解，仍可能使肾病综合征缓解。

【小结】

导致肾小球膜性病变的病因很多，且肾脏组织形态学上缺乏特异性，所以应对所有MN患者长期随访，重视临床病情分析，寻找潜在可能的继发因素，而不应冒然诊断为特发性MN.由于中老年人是肿瘤的高发人群，也是MN的高发人群，因此，应对MN的中老年患者常规筛查肿瘤，如超声、CT、全消化系统钡餐、肿瘤标志物，甚至全身PET-CT检查。即使血清肿瘤标志物全阴性时也不应大意，尤其对一些临床迹象提示有恶性肿瘤可能的患者，如有不明原因的体重下降、贫血、反复咳喘、大便潜血阳性等，均要进行全面、细致的检查，即使暂时未能发现肿瘤，在随访过程中也应密切关注病情变化，定期行相关检查，以发现可能存在的肿瘤，以免漏诊，延误治疗。

病例来源：医学论坛报