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生存期亚组分析

大多数接受雄激素剥夺疗法的转移性荷尔蒙敏感型前列腺癌患者会出现去势抵抗性。假设疾病进展前予以雄激素替代治疗或可延长雄激素依赖。美国密歇根大学Hussain博士等人日前的研究显示，与持续性治疗相比，间歇性治疗导致生存质量有小幅改善，但生存期方面未得出统计学结论。论文发表于国际权威杂志NEJM 2013年4月最新一期在线版上。

体力状为0至2，前列腺特异性抗原(PSA)水平为5 ng每毫升或更高的新诊转移性、荷尔蒙敏感性前列腺癌患者，接受黄体生成激素释放激素以及抗雄激素药物治疗7个月。研究人员随后对PSA水平降到4 ng以下的患者随机分组，分别接受持续性或间歇性雄激素剥夺治疗，根据患者先前是否接受荷尔蒙治疗、体力状态、病变范围（最低限度或广泛扩散）对患者分层。主要复合目标为间歇治疗改善生存方面与持续性治疗相比是否具有非劣效性，方法为一侧检验，风险比上限为1.20，以及随机化3个月后组间患者有无生活质量差异。

结果显示，共有3040例患者入组，其中1535例纳入分析：765例患者随机分组接受持续性雄激素剥夺治疗，770例患者接受间歇性雄激素剥夺治疗。中位随访期9.8年。持续性治疗组患者中位生存期5.8年，间歇性治疗组则为5.1年（间歇性疗法死亡危害比，1.10; 90% 置信区间, 0.99 至1.23）。3个月时，间歇性疗法可产生更优的性功能和心理健康结局(分别为P<0.001和P=0.003)，但此后无优越性。治疗相关性高级不良反应的数量无显著的组间差异。

研究者写道，我们的试验未得出统计学结论，对于转移性荷尔蒙敏感性前列腺癌患者，生存期置信区间超出非劣效性上边界意味着我们不能排除与持续性治疗相比，间歇性治疗死亡风险增加20%，但几乎没有事件能够排除间歇性治疗有显著性劣效性。间歇性治疗导致生存质量有小幅改善。

述评：间歇性雄激素剥夺治疗效果仍不明确

《新英格兰医学杂志》4月3日在线发表的一项针对转移性激素敏感性前列腺癌患者的长达10年的研究显示，试验未能证明间歇性雄激素剥夺治疗在生存结局方面非劣效于标准持续性雄激素剥夺治疗。

密歇根大学安阿伯分校血液学/肿瘤学科Maha Hussain博士及其同事说，总之，“结果仍不明确。间歇性治疗组随机化的中位生存时间为5.1年，而持续性治疗组为5.8年。”研究者告诫，组间缺乏显著性差异并不表明生存率相似。间歇性治疗甚至可能有损生存，因为该组死亡风险相对增加10%。并且在统计学上，不能排除死亡风险相对增加20%的可能性。

值得期待的是，间歇性雄激素剥夺治疗可减少治疗引起的不良反应，从而改善患者生存质量，并通过推迟雄激素抵抗性的产生而改善生存，然而最终大多数患者仍然会产生抵抗性。

在这项国际随机临床研究中，Maha Hussain博士及其同事在1995——2008年间从美国、英国和加拿大的多个中心纳入1,749例新诊断转移性激素敏感性前列腺癌且前列腺特异性抗原(PSA)水平≥5 ng/ml的患者。所有患者经7个月戈舍瑞林、比卡鲁胺或类似药物诱导治疗有效。

根据患者的体能状态、既往激素治疗和转移性疾病程度对患者进行分层。局限于脊柱、骨盆骨或淋巴结的癌被认为极轻微，而累及肋骨、长骨或内脏的癌被认为广泛。患者随后随机接受间歇性或标准持续性激素剥夺治疗。

在间歇性治疗组中，在PSA恢复至基线水平或至20 ng/ml后才恢复治疗。根据研究者自己的判断，也可在PSA水平达10 ng/ml或出现症状时恢复雄激素剥夺治疗。如果患者经后续7个月治疗有效，则开始另一个停止治疗的间期。中位随访时间为9.8年。

结果显示，总中位生存时间为3.7年。持续性治疗组有445例死亡，间歇性治疗组有483例死亡。两组80%的死亡与癌症相关。研究者无法证明间歇性雄激素剥夺治疗是非劣效于还是劣效于持续性雄激素剥夺治疗。

事后分析显示，所有亚组的疗效总体一致。以多西他赛获得批准的2004年为界，2004年以前与以后存活的患者在生存方面无显著差异。然而，研究者告诫，不应过分解读亚组分析的结果。两个研究组在随机化后3个月的生活质量指标方面存在差异。与持续性治疗组相比，间歇性治疗组患者的阳痿发生率显著较低并且心理健康评分显著更佳。间歇性治疗组的性欲评分也高于持续性治疗组，但差异无统计学显著性。

间歇性治疗组生活质量指标方面的优势在随机化后9个月仍观察到，但此后逐渐降低。15个月时，间歇性治疗组唯一评分较佳的生活质量指标是总体躯体功能。两个研究组的3级和4级不良事件例数非常相似。