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Miravirsen的作用机制

丙肝病毒（HCV）的稳定性和传播依赖于HCV基因组与肝表达microRNA-122 （miR-122）的功能性相互作用。microRNA靶向治疗丙型肝炎药物—miravirsen是锁核酸修饰的硫代反义寡核苷酸，靶标是miR-122。它可与miR-122形成高度稳定的杂交双链，从而抑制其功能。加拿大多伦多胃肠病研究室的Janssen HL博士等人对miravirsen治疗HCV感染的有效性和安全性进行了评估，他们发现miravirsen用于慢性HCV 1型感染患者表现出长期剂量依赖性地减少HCV RNA水平的效应，且未出现病毒抵抗性。相关论文发表于国际权威杂志NEJM 2013年最新一期在线版。

该项2a期研究在7个国际中心展开，研究人员评估了miravirsen用于36例慢性HCV 1型感染患者的安全性和有效性。患者随机分组分别接受剂量为3 mg、5 mg或7 mg每千克体重的miravirsen或安慰剂，皮下注射治疗5周。随机化后随访18周。

结果发现，对于耐受全部有效治疗的患者，miravirsen 可引起HCV RNA水平的剂量依赖性减少，剂量为3 mg、5 mg或7 mg每千克体重的miravirsen治疗组患者的平均HCV RNA最大值(log10 IU每毫升)自基线水平的减少量分别为1.2 (P=0.01)、2.9 (P=0.003)、和3.0 (P=0.002)，与之相比，安慰剂组下降值为0.4。治疗后随访14周期间，5-mg剂量组患者未发现携带HCV RNA的病例，7-mg剂量组则发现5例。研究人员并未观察到剂量限制性的不良反应事件，也未发现HCV基因组中存在miR-122结合位点的逃逸突变。

研究人员由此得出结论，miravirsen用于慢性HCV 1型感染患者表现出长期剂量依赖性地减少HCV RNA水平的效应，且未出现病毒抵抗性。

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Miravirsen是锁核酸修饰的硫代反义寡核苷酸，靶标是miR-122。miR-122在肝脏中表达，与丙肝病毒的复制、胆固醇调节和脂代谢都相关。该药物的两个Ⅰ期临床试验结果显示，可以导致“剂量依赖性，长期减少”胆固醇，这与临床前研究一致。据IIa期的前期数据， 18人接受miravirsen治疗，而其他6人接受安慰剂治疗。结果没有发现严重不良反应，副作用包括头痛、鼻炎、腹泻，但是副作用是“非频发且温和的”。

根据这些数据，Santaris表示，miravirsen有可能通过每周一次的给药用于治疗慢性丙型肝炎病毒感染。尽管如此，该公司将miravirsen作为单独治疗药物的开发还是有困难的。