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美国国家外科辅助乳腺和肠道项目（NSABP）C-07试验对奥沙利铂加入5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸用于辅助治疗结肠癌患者进行了评估，最新结果证实了先前的结论——无疾病生存期（disease-free survival，简称DFS）有强烈的受益。然而，试验同时发现整体队列人群的总生存期(OS)无受益。

Greg Yothers博士，匹兹堡大学生物统计学助理教授，匹兹堡生物统计学中心副主任，近来公布了C-07试验的OS和DFS最新数据，以及患者亚组分析的结果。(J Clin Oncol [published online ahead of print August 22, 2011]. doi: 10.1200/JCO. 2011. 36.4539).

2项3期试验的结果使得奥沙利铂加入5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸方案成为辅助治疗结肠癌患者的标准疗法：一项研究题为“奥沙利铂加入或不加入5-氟尿嘧啶-亚叶酸治疗2期或3期结肠癌患者”（NSABP C-07试验），另一项研究题为“国际多中心奥沙利铂/5FU /亚叶酸辅助治疗结肠癌” (MOSAIC) (N Engl J Med. 2004; 350: 2343- 2351).

“最新数据证实了NSABP C-07 和MOSAIC 试验中奥沙利铂[DFS]的持久效应，” Yothers博士说。然而，对于入组辅助治疗的患者人群来说，问题依然存在。两项试验中DFS均有显著性的提高，而MOSAIC试验显示整体队列中有OS受益。然而，MOSAIC试验进一步的分析显示，仅有3期患者有OS获益。(J Clin Oncol. 2009;27:3109-3116).

最近的一项3期试验比较了5-FU、亚叶酸加奥沙利铂与卡培他滨(XELOX)辅助治疗结肠癌的结局，显示奥沙利铂方案有明显的DFS获益(J Clin Oncol. 2011;29:1465-1471)。5年之后，该试验并未发现OS获益，更长的随访正在进行中。

DFS的显著性

NSABP C-07试验纳入了2409例手术后2期(29%)或3期结肠癌患者，随机接受连续6周5-FU、亚叶酸治疗然后休养2周(FULV)，或在每个周期的1、15、29天予以同样的方案加奥沙利铂治疗(FLOX).。计划进行3个8周的疗程。（MOSAIC试验中，5-FU以连续输注的形式给予）。在两项研究中人口统计学和疾病特征均有良好的平衡。

FLOX研究显示就整个研究队列而言，OS并无显著性的改善，FLOX versus FULV 的风险比(HR)为0.88，死亡风险的相对减少值为12%。FULV疗法的5年OS值估计为78.4%，而FLOX疗法则为80.2%。

图示1. 奥沙利铂的化学构造

FLOX 组的DFS 具有显著性的优越性(P = .002)。FLOX versus FULV的风险比（HR）为0.82，前者治疗组的疾病复发或死亡风险相对减少值为18%。FULV方案组5年总DFS估计为64.2%，而FLOX方案组则为69.4%。

年龄对临床结局造成的影响

研究者建立多变量模型利用以下因子指标评估特殊亚群的获益：化学疗法，年龄(< 70 years vs ≥70 years)，性别，阳性淋巴结数量(0 vs 1-3 vs > 3)，侵袭深度，肿瘤部位（右侧或左侧）。分析显示，仅仅年龄对治疗方案的相互作用有显著性的组间差异，显示对70岁以下的患者加入奥沙利铂治疗的临床结局与70岁以上患者是不同的。由于存在显著的相互作用，研究者对不同的年龄亚组进行独立的分析，发现对于70岁以下的人群FLOX versus FULV组前者组OS有显著性改善(HR, 0.80; P = .013)。FULV研究中5年OS值估计为78.8%，而FLOX研究中则为81.8%，对于70岁以上患者人群未见显著性的治疗组间差异。70岁以下的患者与70岁以上患者相比，奥沙利铂的治疗效应有出现差异的趋势，但其相互作用未见显著性。

FULV治疗方案中70岁以上患者有13%出现4至5级毒性反应，FLOX治疗方案中出现4至5级毒性风险的比例为20%。在年轻患者组中，这一比例分别为9% 和10%。更高年龄组患者奥沙利铂的累积剂量大约减少25%，但各年龄组间的剂量强度相似，显示更高年龄组中有更多的患者在计划6个月的治疗前退出了奥沙利铂治疗。

“NSABP C-07试验的结果并不足以改变临床实践，”Axel Grothey博士说，他是明尼苏达州梅奥诊所的肿瘤科教授。“美国结肠癌辅助治疗方案中，包含奥沙利铂的方案占据主导地位，然而，这些最新信息以及近来的数据质疑奥沙利铂用于老年患者，并且在2期患者中并未表现出生存期获益。”

临床应用

NSABP C-07试验仅仅表现出奥沙利铂可改善OS的趋势，其HR为0.88 (P = .08)。这一发现与MOSAIC试验中OS的显著性HR(0.84)并无区别，同样支持奥沙利铂。综上，这2项试验显示所有患者的死亡风险下降了大约15%。

NSABP C-07试验同样证实了在年轻患者人群中OS获益有显著性的优势，但70岁以上患者并无此受益。“NSABP C-07的若干证据显示对于70岁以上患者，与仅接受5-FU方案治疗的患者相比，奥沙利铂加入5-FU方案予以治疗，患者的OS和DFS结局反而恶化。” Yothers博士说。

作者建议确定奥沙利铂是否加入5-FU和亚叶酸结肠癌辅助治疗治疗方案，年龄仅仅是需要考虑的问题中的一个而已。“我们并不鼓励将年龄是否超过70岁作为是否使用奥沙利铂的硬指标，患者的总体健康状态也应被考虑在内，70岁以下但身体虚弱似乎不应该给予奥沙利铂治疗，70岁以上但身体强健的患者也可以考虑予以奥沙利铂，” Yothers博士如是说。作者们同样指出既往试验研究显示年老结肠癌患者可从5-FU和亚叶酸辅助治疗中获益(N Engl J Med. 2001;345:1091-1097)。

根据Grothey博士的意见，一旦决定对3期结肠癌患者予以辅助化疗，那么包含奥沙利铂在内的治疗方案就会成为当仁不让的标准疗法，除非患者对此不耐受。其他因素如患者经分子诊断发现其他更适合的治疗选择或很多试验提出的更短时间的治疗方案等。Grothey博士说他希望目前的工作可以融合更多的个体化治疗途径，从而减少毒性并使获益最大化。