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美国FDA完成了一项单剂量仿制药Budeprion XL 300 mg（缓释丁氨苯丙酮盐酸化物，由Impax实验室研发，Teva药业生产销售）以及品牌药Wellbutrin XL 300 mg (Biovail)的头对头生物等效性研究。FDA最终得出结论，仿制药Budeprion XL 300 mg与品牌药Wellbutrin XL 300 mg (Biovail)不具有治疗等效性。FDA因此改变了对缓释bupropion药物生物等效性的推荐，并要求其他药企对其生产的Budeprion XL 300 mg药物展开附加生物等效性研究。

在Budeprion XL 300 mg 2006年末获批后的一年里,它成为媒体争相关注的对象,用药从Wellbutrin XL切换到这个仿制药的患者因严重抑郁症而接受治疗这样的不良事件时有披露。Budeprion XL 300 mg 的获批是基于Budeprion XL 150 mg 和 Wellbutrin XL 150 mg 生物等效性研究的结果，这些结果被外推至300-mg 产品。而我们的新数据则提供了300-mg规格药物的药物代谢动力学分析的直接比较结果。

根据现行的FDA药品评估与研究指南，两种药物必须可反应显著一致的药物动力学参数如仿制药参考比率的全部90%置信区间应落入生物等效性80—125%的区间内，才可认为两者具有生物等效性。在FDA生物等效性研究中，Budeprion XL 300 mg规格的药物并未达到上述标准，这一研究招募了24例禁食的志愿者，并对其运用单剂量交叉设计（视Bupropion (Budeprion XL 和Wellbutrin XL)的平均血浆浓度）。血浆浓度标绘仪绘出的曲线下面积代表了给予仿制药后丁氨苯丙酮随时间的吸收范围，大约为品牌药物的86%，但相应的90%置信区间为77% 至96%。此外，服用Budeprion XL 300 mg药物之后的血浆浓度的平均峰值(Cmax)仅为服用Wellbutrin XL 300 mg药物之后的75%（90%置信区间，65—87%）。对于确定的研究参与者，研究人员观察到服用Budeprion XL 之后的Cmax及血浆浓度曲线下面积低于Wellbutrin XL值的40%。丁氨苯丙酮的主要活性代谢物羟基丁氨苯丙酮的Cmax值，同样达不到FDA的生物等效性标准。

研究者观察到Budeprion XL 300 mg 和Wellbutrin XL 300 mg之间的其他主要差异包括达到血液药物浓度峰值的时间（Tmax;；描记图）。虽然FDA指南并无将Tmax值作为盐酸丁氨苯丙酮药物生物等效性的标准，但Budeprion XL药物（4小时）的Tmax比Wellbutrin XL（5小时）更短。研究人员在150-mg规格药物的生物等效性研究中发现Tmax 值存在相似的差异，最初正是将其研究结果外推至Budeprion XL 300 mg药物。但因为150-mg规格药物的曲线下相对面积及Cmax值落入FDA参数范围内，同时因获得这一药品体外试验数据的支持，Budeprion XL 300 mg规格药品因此得到批准。

数据外推导致了Budeprion XL 300 mg规格药物的批准，这种方法应在历史范畴内加以应用。当Wellbutrin XL 300 mg规格仿制药在2005年得到FDA审批时，每年会产生超过1100万例品牌药处方。积极推动发展仿制药，以及必需的生物等效性研究，是满足严重性抑郁症日益广泛的治疗需要的重要支柱。同时，FDA及赞助商都应意识到丁氨苯丙酮存在剂量依赖性的癫痫风险，因此必须在健康的志愿者群体中进行保守的生物等效性检测试验以确保其应用的安全性。生物等效性研究仅仅证明低药物强度(150 mg)适用于这一保守性治疗途径。

在Budeprion XL获得批准后，Budeprion XL 150 mg 和Wellbutrin XL 150 mg药物之间Tmax值的不对等成为争论的焦点。这些争论一直伴随着Budeprion XL 300 mg的销售，促使FDA推荐了2007年11月份由赞助商完成的对300-mg药物的临床比较研究结果。FDA相信这一研究的大部分适应症人群即从服用Wellbutrin XL 300 mg药物转向服用Budeprion XL 300 mg药物后报告出现效果不佳且有副作用增加的患者人群；试验方案因此规定纳入此类人群。不幸的是，这一研究因无法纳入足够的可满足招募规则的受试者而终止。

考虑到300-mg规格药物不断出现的问题，FDA决定自己主办开展这项生物等效性研究。结果显示Budeprion XL 300 mg 规格药物的效果与Wellbutrin XL 300 mg药物不可同日而语，因此，FDA要求Budeprion XL 的相关赞助者(Impax 实验室和Teva 制药公司)自动召回市场上的300-mg规格药品，后者同意了这种作法。

由FDA牵头的此项研究结果促使其重新审视其他300-mg规格缓释仿制丁氨苯丙酮药品。FDA决定其生物等效性研究应由300-mg规格的品牌药和仿制药作直接比较。因此，FDA要求已进入市场的其他仿制缓释盐酸丁氨苯丙酮300mg规格药物(Anchen, Actavis, Watson, 和Mylan)均要进行生物等效性研究。FDA也将适时更新这些药品的生物等效性指南。针对这些药品的有效的新信息，FDA将采取任何适当的调控措施并将知会公众。服用300-mg强度仿制缓释丁氨苯丙酮药物的患者如对他们的治疗存有疑问，则鼓励他们对医疗服务提供者申诉。Budeprion XL 300 mg药物在2006年底经过长时间延迟后获得批准，以及当前报道的其生物等效性，在此期间的漫长时间里，FDA推出了一系列Wellbutrin XL 300 mg药品的仿制药替代品，这一举动受到广泛的质疑。考虑到高剂量丁氨苯丙酮伴随的癫痫发作的风险，FDA开始拟对其保守治疗途径展开临床试验。当前，FDA对丁氨苯丙酮伴随的癫痫风险有清醒的认识。在其赞助者2007年开展的研究中，一些批评家就曾质疑过其研究设计的缺陷。FDA开展的近期研究的结果很快就将其生物等效性数据公之于众。作为回顾，保守性治疗途径并未提供关于适时的治疗等效性的正确结论。

我们并未因此项研究结果而置疑FDA对仿制药的审批程序，包括在科学途径中外推法的使用。Budeprion药物成分技术层面的问题才是导致这一案例中外推法失败的主因。其他赞助者的生物等效性研究将会公布更多的关于这一问题的信息。其他300-mg规格的丁氨苯丙酮仿制药并未使用与Budeprion相同的技术。外推法应用于多种强度的仿制药的审批程序，只要是基于科学的原理，一般来说是成功的，FDA也将致力于优化这种方法的科学性。当急需数据支持时，FDA将以更大力度推行自主研究。我们将继续努力，保证大众得到质量更高，更安全，更有效的仿制药物。