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2014年5月，发表于《Lancet Oncol》的一篇文章通过随机、双盲、安慰剂-对照3期试验，评估了依维莫司治疗是否能给那些对曲妥珠单抗耐药的HER2-阳性、晚期乳腺癌（BOLERO-3）患者带来获益。结果显示，曲妥珠单抗联合长春瑞滨再加上依维莫司能显著延长这类患者的无进展生存期。

背景：在接受曲妥珠单抗治疗的HER2-阳性乳腺癌患者中，疾病进展可能与PI3K/Akt/mTOR细胞内信号传导通路的激活相关。我们旨在评估添加mTOR抑制剂依维莫司能否恢复患者对曲妥珠单抗的敏感性。

方法：在这项随机、双盲、安慰剂对照、3期试验中，我们纳入的受试者为HER2-阳性、对曲妥珠单抗治疗耐药的晚期乳腺癌女性患者，并且她们既往也接受过紫杉烷类药物的治疗。采用集中患者筛查和随机化系统，将符合入组标准的受试者按照1:1的比例随机分配至接受每日依维莫司（5 mg/日）联合每周曲妥珠单抗（2 mg/kg）及长春瑞滨（25 mg/m2）治疗或安慰剂联合曲妥珠单抗及长春瑞滨治疗，每3周为一个疗程，并根据既往是否使用过拉帕替尼进行分层。主要终点是采用意向性治疗分析法得到的无进展生存期。我们报道了针对无进展生存期的最终分析；总体生存期的随访仍在进行中。本试验已在ClinicalTrials.gov上注册，注册号为NCT01007942。

结果：在2009年10月26日至2012年5月23日期间，569名患者被随机分配至依维莫司组（n=284）或安慰剂组（n=285）。分析时的中位随访时间为20.2月（IQR 15.0～27.1）。中位无进展生存期在依维莫司组和安慰剂组分别为7.00月（95%CI 6.74～8.18）和5.78月（5.49～6.90）（危害比为0.78[95%CI 0.65～0.95]；p=0.0067）。最常见的3～4级不良反应事件为中性粒细胞减少（依维莫司组280名患者中204名[73%] vs 安慰剂组282名患者175名[62%]）、白细胞减少（106 [38%] vs 82 [29%]）、贫血（53 [19%] vs 17 [6%]）、发热性中性粒细胞减少（44 [16%] vs 10 [4%]）、口腔炎（37 [13%] vs 4 [1%]）和乏力（34 [12%] vs 11 [4%]）。依维莫司组和安慰剂组分别有117名（42%）和55名（20%）患者出现严重不良反应事件；每组各有2例患者在治疗过程中出现严重不良反应事件导致的死亡事件。

阐释：在曲妥珠单抗耐药且既往接受过紫杉烷类药物治疗的HER2-阳性晚期乳腺癌患者中，曲妥珠单抗联合长春瑞滨再加上依维莫司能显著延长患者的无进展生存期。在这类人群中，考虑临床获益的同时还需要考虑到不良反应的影响。

（选题审校：张萌萌 编辑：王淳）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

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