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晚期肝癌的个体化化疗

【一般资料】

患者男性，58岁，主因“原发性肝癌术后反复局部复发5年余，两肺多发转移半月”入院。

【病史】

2006年10月17日

在我院外科行“肝右后叶切除术”。术后病理：肝细胞性肝癌，梁型，中分化，4cm×3.5cm×3.5cm，未侵及肝被膜，脉管神经未见癌侵犯。切缘阴性。

2007年至2010年

因反复肝内局部复发行多次射频消融（RFA）、经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）术。

2010年11月1日

因“肝右叶多发转移灶”，在我院外科行“胆囊切除+右半肝切除+右侧胸壁结节切除术”。

2011年10月

因血甲胎蛋白（AFP）再次增高，口服索拉非尼治疗两个月，疗效不佳，血AFP仍持续增长。

2011年12月23日

因“发现右侧胸壁占位1个月”在我院行“肝癌右侧胸壁转移瘤切除术”。术后血AFP逐渐下降至正常。

2012年5月17日

因血AFP再次逐渐增高，查CT示两肺多发结节，考虑转移。遂入我科进一步治疗。

【相关检查】

血肿瘤标志物：AFP508ng/ml

影像学检查

胸腹部CT示两肺可见散在大小不一圆形结节影，边界光整，密度均匀。

肺门区及纵隔未见明显肿大淋巴结。双侧胸腔无积液。肝右叶切除术后表现，余肝脏未见异常密度影，动态增强后未见异常强化灶。

外周血基因检测

外周血乳腺癌易感基因1（BRCA1）信使RNA（mRNA）高表达，胸腺嘧啶合成酶（TS）mRNA中表达。

外周血DNA甲基化分析

MGMT甲基化（+），SULF2甲基化（-），TFAP2E甲基化（+）。

【诊断】

原发性肝细胞性肝癌rTxNxM1（肺）Ⅳ期（AJCC第7版）。

【治疗及疗效评价】

根据患者基因检测结果选用紫杉醇脂质体+福莫司汀周方案联合化疗，具体为：紫杉醇脂质体60mg/m2，d1，8，15；福莫司汀80mg/m2，d1，8；每28天为1周期。

疗1周期后血AFP降至正常范围。后因骨髓抑制从第2周期起减少化疗剂量并延长化疗间歇期。化疗2周期后采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版进行疗效评估，肺内病灶缩小，达部分缓解（PR）。

【讨论】

晚期肝癌治疗现状

原发性肝细胞癌（HCC）是我国临床上最常见的恶性肿瘤之一，我国肝癌发病人数约占全球的55%，年死亡率达20.4例/10万，严重威胁我国人民健康和生命，因而对肝癌的治疗备受临床医师广泛关注。

手术切除是治疗HCC最主要、疗效最可靠的手段之一，但国内外文献报告，肝癌术后复发是治疗失败的首要原因，术后5年总生存（OS）率始终徘徊在30%~60%之间。

在化疗药物方面，自上世纪50年代开始就在肝癌治疗中进行了尝试，但单药化疗（如依托泊苷、表柔比星等）有效率低，总体结果不尽人意，OS无明显改善。EACH研究显示多药联合化疗（如FOLFOX4方案）对晚期肝癌有一定疗效，耐受性和安全性较好，但严重不良反应发生率仍无明显降低。

同时，荟萃分析显示，使用激素治疗肝癌不能使患者获益，而使用干扰素和树突状细胞的免疫治疗仍处在探索阶段，未发现明显的临床缓解和生存获益。

近年来分子靶向药物的临床应用为肝癌的治疗带来了新突破，尤其是多靶点多激酶抑制剂索拉非尼。索拉非尼是一种口服的多靶点多激酶抑制剂，既可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR）阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用。

多项国际多中心Ⅲ期临床研究证明，索拉非尼能够延缓HCC的进展，明显延长晚期患者生存期，且安全性较好。索拉非尼是目前唯一获得美国食品与药物管理局（FDA）和中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准治疗无法手术的原发性肝癌的分子靶向药物。

恶性肿瘤治疗方案的选择取决于临床分期。该患者有肝细胞癌手术切除史，现胸腹部增强CT提示肿瘤远处转移至双肺，未见其他器官复发及转移，因此该患者的临床分期为rTxNxM1（肺）Ⅳ期。因肺内病灶广泛，不适合局部治疗，口服索拉非尼无效，属难治性晚期肿瘤。

个体化化疗

生物标志指导下的肿瘤个体化药物治疗是迄今提高治疗效果、减少无效治疗公认的最有价值的新用药方式。

近5年来，随着对肿瘤分子生物学基础研究的不断深入及检测技术的快速进步，人们发现肿瘤组织中某一个或者几个基因的表达水平与特定抗肿瘤药物疗效相关。通过检测这些基因表达水平能够预测药物疗效，从而指导临床“个体化”地选择有效的化疗或分子靶向药物。

例如在临床常用的紫杉烷类药物的疗效与肿瘤细胞和组织中的BRCA1mRNA表达水平关系密切；TSmRNA表达水平与氟尿嘧啶类及培美曲塞等化疗药物疗效关系密切；6-氧-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）甲基化影响替莫唑胺、福莫司汀的疗效等。

但在临床实践中，以肿瘤组织为检查对象存在组织难以获得、原发灶与转移灶部位和时间差异等实际问题。最近2～3年的研究发现，肿瘤患者外周血中的游离核酸蕴含丰富的肿瘤信息，血清肿瘤相关的DNA、循环mRNA和微小RNA（miRNA）水平显示了极大的临床应用潜力，也为实现“实时个体化药物治疗”提供了前提条件。这为肿瘤的个体化药物治疗向无创化、实时化迈进提供了新的检测来源。

本病例根据外周血基因检测结果选用紫杉醇+福莫司汀化疗，使血AFP迅速降至正常范围，肺内病灶缩小达PR，疗效肯定。这是基因指导下实时个体化化疗的典范，值得进一步探索。

对于广大医师来说，晚期难治性肝癌的治疗既是热点又是难点。尤其对于口服索拉非尼无效的患者，如何选择化疗药物，提高化疗有效率是大家关注的问题。本患者的治疗亮点在于基因指导下的实时个体化治疗，使患者获益。参考美国国立综合癌症网络（NCCN）指南诊治流程，根据患者的分期状况，采用合理的治疗模式，发挥各专业的优势特长，按照循证医学证据制定个体化治疗方案，个体化地选择有效率高的化疗药物，减少无效治疗，使患者获益。

病例来源：中国医学论坛报