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【病例摘要】

【一般资料】

2009年11月，一名53岁黑人男性前来就诊。结肠镜检查发现该患者降结肠内有1枚4.5 cm的肿瘤。1个月后，该患者接受了左侧结肠切除术，病理显示为乙状结肠pT3pN2中度分化腺癌。因出现术后并发症，该患者于2010年4月到肿瘤内科就医。术后癌胚抗原水平为35.6 ng/ml（正常上限为4.0 ng/ml），分期检查显示多发性肝转移，累及多个肝段，胃周和肝周淋巴结肿大。胸腔CT扫描还发现多发性双侧肺脏结节。

该患者曾在2008年4月发生右侧脑血管意外，遗留了明显的运动后遗症。其用药包括阿司匹林200 mg/d,卡托普利将血压控制良好。该患者已戒烟，过去曾严重酗酒。

【体格检查】

显示，该患者能步行但需要使用一根拐杖以维持平衡，营养发育良好，ECOG（东部肿瘤协作组）2级。左上肢和左下肢半瘫，前者更明显。左下肢肌力1级，左上肢肌力0级。四肢的毛细血管再充盈均正常，但左足动脉（胫前动脉）脉搏轻微减弱。未发现自主体征或症状（患者报告轻瘫肢体的出汗正常）。

考虑到体能状况不佳及合并症，该患者初始每周接受5氟尿嘧啶（5-FU）姑息性全身化疗。6周后，由于患者来院交通不便和经济压力较大，我们决定改用卡培他滨1 g/m2每日2次口服（每日6片）连续治疗14 d,每3周为1个周期。在治疗1个周期之后（2010年6月23日），患者发生2级单侧手足综合征（HFS），仅见于右侧手掌，而左侧手掌皮肤完好（见图1）。停用卡培他滨1周时间，直至恢复为1级，而且每日剂量减少1片（减少近15%）。治疗完第2个周期后，再次发生2级单侧HFS,但此次出现皮疹和脱屑的不仅是手掌，还包括足底。我们再次尝试降低给药剂量，将总剂量调低了30%,患者症状缓解，并在治疗3个周期后维持在1级单侧HFS.然而，CT扫描显示肝、肺和淋巴结出现疾病进展。其癌胚抗原水平上升至74 ng/ml,遂改为以奥沙利铂为基础的治疗。该患者发生3级腹泻和黏膜炎，临床状况恶化，只得中止化疗。2011年4月25日随访发现，该患者仅有手掌和足底色素沉着过度，正在接受最佳支持治疗。

图1.单侧手足综合征，仅右手发生2级脱屑和红疹。

【讨论】

多种化疗药物可引起HFS,已见诸报道的包括米托坦、蒽环类、紫杉醇类、阿糖胞苷、嘧啶类、甲氨蝶呤、环磷酰胺、顺铂、长春瑞宾、伊立替康，近期索拉非尼和舒尼替尼等靶向治疗药物也被报告与HFS有关。HFS与嘧啶类的关联已得到大量文献的支持，报道的发生率为6%——35%不等，取决于5-FU注射的类型和研究人群。5-FU持续静脉输注，以及使用口服嘧啶类药物卡培他滨，似乎可比团注给药带来更大的HFS风险。服用卡培他滨的患者近60%会发生HFS,如果每日剂量超过2,000 mg/m2则发生率更高。HFS常在前2个治疗周期内发生。临床上HFS以对称性掌跖感觉迟钝为特征，患者常报告掌跖麻木和刺麻感，可能进展为痛性红疹、发疱、水肿、脱屑和溃疡。组织学检查结果没有特异性，而且随着病情严重程度改变而有较大差异，1级HFS可有毛细血管扩张、基底角质细胞异常，4级HFS则可有上皮全层坏死。

卡培他滨诱导性HFS的处理常常为暂时停药直至临床状况改善，可降低亦可不降低用药剂量。多项研究结果显示，降低卡培他滨剂量并不影响其对结直肠癌或乳腺癌的疗效。在手足的局部护理方面，应避免穿过紧的鞋子和任何创伤，在5-FU团注时用冷水浸泡，可使用局部保湿剂。HFS的最佳预防措施尚不确定。口服诸如维生素B6等药物并未比安慰剂进一步改善卡培他滨诱导性HFS的预后。

抗肿瘤药相关性HFS的病因仍不明确，一些学者提出了若干种假说。其中一种假说是机械应力（如每日体力活动和步行）所致局部小血管创伤，使得药物外渗和损伤周围组织，是HFS的主要发生机制。另一种假说则与卡培他滨的代谢特性有关：卡培他滨被胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）代谢成为5-FU,而TP在肿瘤中的浓度高于正常组织。本例患者因临床状况太差而未接受手掌/足底活检，因而未能印证后一种假说。其他导致HFS的可能机制还包括四肢汗腺排泄卡培他滨增强，但在本例患者并未观察到支持该假说的自主功能障碍。

病例来源：爱唯医学网