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非小细胞肺癌(NSCLC)是全球最致命、最常见的癌症之一。作为非小细胞腺癌的一个亚型，细支气管肺泡(或支气管肺泡)癌(BAC)较为特殊，对于目前的标准化疗具有独特的应答。实际上，分子靶标已脱颖而出成为对抗非小细胞肺癌(NSCLC)的主要分层策略，而细支气管肺泡癌（BAC）也随着分类细化而愈发显示出独特性。以前的非黏液性细支气管肺泡癌（BAC）(伴胚层模式)可能更常表现出EGFR突变，而以前的黏液性细支气管肺泡癌（BAC）则通常无这类突变，但二者却都常常含有K-RAS突变。现报告1例早期细支气管肺泡癌（BAC）切除后出现明显疾病进展的老年男性患者，他把我们带到了治疗决策的十字路口前。

【一般资料】

患者，男，年龄75岁，曾经轻度吸烟，于2009年因胸部CT扫描结果异常而首次前来就诊。

【现病史】

当时CT发现右中肺叶有1枚1.3 cm的结节。在随后的正电子发射断层扫描（PET）中，这枚肿物是唯一的一个FDG高摄取病灶。

【辅助检查】

支气管镜检查未发现支气管内病灶，刷拭加冲洗检测结果均未发现恶性肿瘤细胞。

【治疗过程】

该患者的肺功能符合肺叶切除术的要求，在实施右中肺叶切除术和纵隔淋巴结采样之后，病理学检查显示为3.1×1.5×1.2 cm分化良好性细支气管肺泡癌（BAC）,肺泡型，局灶黏液性和乳突状特征（见图1）；所采集的淋巴结均未受累，因此初步判断肿瘤为T2aN0（IB）期。分子特性方面，该肿瘤存在KRAS G12C突变。免疫组化检查显示EGFR表达水平为1+,但为外显子18~21野生型突变。患者在术后与肿瘤内科医生会商，后者建议其接受观察而不需要辅助治疗，采用较短间隔的CT扫描进行监测。

2010年，医生在对比不同时间点CT影像后发现右上肺叶和左下肺叶出现了新的病灶。左下肺叶肿物活检结果证实为浸润性黏液腺癌（以前的黏液性细支气管肺泡癌（BAC））。再次分子学检测结果显示，仍为同一突变--K-RAS G12C.医生与患者讨论了多种治疗选择，而患者拒绝接受姑息化疗。经过商讨，开始给予厄洛替尼150 mg/d治疗，但患者耐受性不佳，发生了克林霉素凝胶和强力霉素治疗无效的2级皮疹。3个月后，患者自行中止了厄洛替尼治疗，并希望继续接受监测、商讨可能的化疗选择。

2011年，该患者开始出现上背部疼痛。胸部、腹部和盆腔CT扫描显示，已知的右上肺叶肿物已出现进展，且双侧肺内新出现了多枚小结节。右锁骨远端有1处可扩张的溶骨性病灶，右半胸的右脊旁肌软组织内另有2枚肿物。对右脊旁肌软组织内肿物活检也证实为浸润性黏液腺癌。患者开始接受镇痛治疗和地塞米松抗炎治疗。肿瘤放疗科医生对其进行了评估，考虑采取姑息措施，包括对疼痛的脊旁肌和锁骨区域进行外照射放疗。

图1. （A）原发肺部肿物活检，可见中至高分化腺癌，并显示出不同大小和形态的腺体，肿瘤腺体之间的基质有慢性炎症细胞浸润。苏木精-伊红染色，放大10倍。

（B）原发肺部肿物活检，显示出中至高分化腺癌。苏木精-伊红染色，放大40倍。

（C）原发肺部肿物活检，显示出具有乳突状特征的中至高分化腺癌。苏木精-伊红染色，放大40倍。

（D）原发肺部肿物活检，显示出中至高分化腺癌和黏液区域。苏木精-伊红染色，放大100倍。

（E）原发肺部肿物活检，显示出中至高分化腺癌，可见肿瘤细胞沿肺泡壁走行的支气管肺泡特征。苏木精-伊红染色，放大10倍。

（F）原发肺部肿物活检，显示出支气管肺泡特征的中至高分化腺癌。苏木精-伊红染色，放大40倍。

【讨论】

这一病例阐释了转移性肺腺癌治疗中的多个重要问题。细支气管肺泡癌（BAC）是腺癌的一种亚型，具有一些独特性，包括：分化良好的细胞学，沿肺泡壁的胚层生长模式，以及表现为多灶性肺部病变的倾向。假如标本中包含任何浸润成分，例如基质、胸膜或淋巴血管浸润，就应当称之为浸润性腺癌。不过为了便于讨论这一病例，我们还是沿用“细支气管肺泡癌（BAC）”这一名称。

晚期或转移性“细支气管肺泡癌（BAC）”的治疗范式通常是肺腺癌治疗的镜像，原因在于其个性化的分子学和组织学特征。理想情况下，应当在启动针对晚期疾病的治疗之前评估是否存在EGFR突变，并在有条件进行快速分子学检测、靶向治疗和临床试验的情况下检测K-RAS突变状态或间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合癌基因。

值得一提的是，EGFR突变状态在细支气管肺泡癌（BAC）中的特异性更高。曾有学者对连续86例患者进行了检测，结果发现26%的患者存在这一突变。有趣的是，所有的EGFR突变都存在于非黏液性细支气管肺泡癌（BAC）患者中(22/69)，而黏液性细支气管肺泡癌（BAC）患者无一携带该突变(0/17)。其他综述也支持这一结果。有3项Ⅱ期研究评估了EGFR TKI一线治疗用于晚期细支气管肺泡癌（BAC）患者的疗效，结果应答率介于13%~22%。女性、从不吸烟者、发生皮疹者、非黏液性亚型者和K-RAS野生型肿瘤的应答率较高。

该患者有经活检证实、含有K-RAS癌基因突变的转移性黏液性细支气管肺泡癌（BAC）。在讨论治疗选择之前，有必要评价肿瘤组织学和突变状态。2008年，在国际肺癌研究协会(IASLC)、美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)的支持下，一个国际多学科肺癌专家组修订了肺腺癌的子分类，结果黏液性细支气管肺泡癌（BAC）被重命名为浸润性黏液腺癌。有趣的是，一些回顾性研究显示，K-RAS突变在黏液腺癌中更常见。K-RAS基因编码一种三磷酸鸟苷(GTP)酶，后者在细胞增殖、存活和分化中发挥关键作用，并且参与多种癌症的发生。北美肺腺癌患者约25%存在K-RAS突变，而在亚洲患者中则少见得多。与从不吸烟者相比，K-RAS突变在以前/目前吸烟者的肿瘤中更常见，而在肺鳞状细胞癌中较少见。

在本例细支气管肺泡细胞癌患者的肿瘤中检测出K-RAS突变对于治疗决策具有重要意义。该患者曾接受厄洛替尼作为转移癌的一线治疗。这种做法是有争议的，因为有多项研究显示，K-RAS突变是患者对EGFR TKI(厄洛替尼和吉非替尼)产生影像学应答的负性预测因素。目前尚无一种直接抗K-RAS治疗被证明对肺癌有效。Salirasib可通过阻断膜结合而预防RAS活化，近期在一项针对K-RAS突变晚期肺腺癌患者的Ⅱ期研究中接受了评估，结果无1例患者产生影像学部分应答。还有一些正在进行中的临床试验，试图评估针对其他通路的靶向药物对这类肺癌患者的疗效，包括热休克蛋白90(HSP-90)抑制剂单药或联合哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂(NCT01427946)和K-ras介导活化细胞外调节(MEK)抑制剂(NCT01362296, NCT01395758)。

目前，对于浸润性黏液腺癌(黏液性细支气管肺泡癌（BAC）)的标准一线治疗与所有其他非鳞状细胞性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗相似，包含4~6个周期的以铂类为基础的doublet化疗。在可以使用贝伐珠单抗的患者中，应考虑卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗或卡铂+培美曲塞+贝伐珠单抗。值得一提的是，这两种方案都包含化疗4个周期之后的贝伐珠单抗单药或联合培美曲塞维持治疗。这种维持治疗应持续至疾病进展或毒性不可接受。然而，一项非预设的回顾性分析显示，卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗方案与老年(＞70岁)患者毒性增加有关，却并不能明显改善总生存率。当然，患者的年龄和体能状态是启动任何治疗之前都必须考虑的。

综上所述，这是一名年龄75岁、有“细支气管肺泡癌（BAC）”病史、在初步切除后复发、已转移并出现骨骼病灶症状、肺内病灶已发生进展的男性患者。由于已出现症状，他现在可能比以前更愿意接受化疗了。不论化疗方案是什么，他都应当接受最佳支持治疗，包括镇痛和对症治疗，以及痛性骨骼病变放疗。我们认为，适用于任何非鳞状细胞性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)并且根据他的体能状态、其他健康问题及倾向性进行了调整的标准化疗方案，将能够使他获益。K-RAS突变状态在某种肿瘤中以及在不同肿瘤中的作用，仍然是一个热门的研究话题；目前尚无充分证据支持基于K-RAS突变状态否定以铂类为基础的化疗的做法。

该患者在发生进展时却接受了姑息治疗。医生采用三野技术对T8~L1进行了缓解疼痛的局部放疗，总剂量为3,000 cGy，分10次完成。不幸的是，该患者还发生了脑转移，并在进入临终关怀之前接受了3,500 cGy/14次的全脑照射，每次采用侧向对穿照射给予250 cGy。我们询问了，细支气管肺泡癌（BAC）的哪些其他分子和表型因素可影响该患者的治疗干预。

我们提供了挽救治疗。正如Noonan博士和Laskin博士所指出的，西妥昔单抗——一种针对EGFR的嵌合单克隆抗体，联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)有轻度活性和生存益处——已在Ⅱ期研究中对携带K-RAS突变的晚期细支气管肺泡癌（BAC）患者显示出轻度效果(应答率7%，疾病稳定率35%，每6例EGFR突变患者和每7例K-RAS突变患者中可产生1例部分应答)。基于这一结果，西妥昔单抗联合化疗成为了该患者的一种治疗选择。

病例来源：美国纽约西奈山医院血液/肿瘤科 Gloria J. Morris