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2013年9月25日，美国食品药品管理局（FDA）已批准变更利妥昔单抗（Rituxan）的处方信息，并增加关于乙型肝炎病毒（HBV）感染再激活风险的新的黑框警告信息。变更说明书中还将包含对接受药物患者的筛选、监测和管理补充建议以降低上述风险。利妥昔单抗属于抗CD20导向单克隆抗体药物，用于治疗非霍奇金淋巴瘤和CLL。同时还可用于治疗类风湿关节炎、肉芽肿症伴多血管炎和显微镜下多血管炎。利妥昔单抗对机体免疫系统有抑制作用。

对于既往HBV感染患者，当机体免疫系统受损时，可能发生HBV再激活。这种感染可能导致严重的肝脏问题，包括肝衰竭和死亡。对于既往HBV感染已在临床上痊愈的患者，如之后需要接受肿瘤等疾病治疗，则可能发生再激活。当给予可损伤机体免疫系统的治疗时，既往HBV感染可再次成为活动性感染。首次HBV感染可能无明显肝病征象，同时可能在肝脏组织中处于休眠状态。因此，为了可靠评估HBV再激活风险，有必要对既往暴露证据进行筛查。

FDA在其不良事件报告系统（AERS）数据库中检索自药品获得上市许可（利妥昔单抗为1997年11月）至2012年8月期间提交的接受利妥昔单抗治疗患者发生致死性乙型肝炎相关急性肝脏损害的报告，共有106例病例。数据显示具有乙型肝炎核心抗体（anti-HBc）或具有HBV病史的患者发生与乙型肝炎表面抗原（HBsAg）由阴性转化为阳性相关的血清学转化，或接受利妥昔单抗治疗前HBs Ag阳性的患者报告HBV DNA水平升高。

106例病例中，31例病例的报告中包含有充分的数据，满足HBV再激活的标准。69%的病例中有HBs Ag血清学转化表现，22个利妥昔单抗治疗前HBs Ag阴性病例中的19个为抗-HBc阳性[22个病例中的5个同时为乙型肝炎表面抗体（anti-HBs）阳性]。所有病例均非单纯抗-HBs抗体阳性。其他病例为HBs Ag阳性，且被诊断为HBV DNA水平升高。在31个病例中，10%正在接受HBV抗病毒预防性治疗，28%报告因HBV再激活而接受抗病毒治疗。患者平均年龄为62岁（范围27～84岁），多数为男性（n=21）；1例患者未提供年龄或性别。诊断为HBV再激活之前的利妥昔单抗治疗持续时间存在很大差异，最短为首次用药后63天，最长为末次用药后12个月。所有患者近期或同时暴露于其他化疗药物。

FDA已经对利妥昔单抗说明书的警告与注意事项部分HBV再激活风险进行了描述；但仍不断有再激活病例发生，其中包括死亡病例，这促使FDA进一步评估风险，已获得可能有助于识别和降低风险的证据。在现有利妥昔单抗说明书黑框警告中增补关于HBV再激活的信息。同时，对利妥昔单抗的警告与注意事项部分进行了修订，以体现新的建议。

为了降低HBV再激活风险，FDA对医疗卫生专业人士提出以下建议：

在开始利妥昔单抗治疗之前，通过测定乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎核心抗体（anti-HBc），对所有患者进行HBV感染筛查。

筛查结果发现患者因既往HBV感染而存在HBV再激活风险时，请向肝炎专家咨询风险监测和HBV抗病毒治疗应用方面的问题。

因在完成这些药物治疗后数月内均有可能发生再激活，故需要在利妥昔单抗治疗期间以及治疗结束后数月内，监测既往存在HBV感染证据患者的乙型肝炎或HBV再激活的临床和实验室征象。

对于在利妥昔单抗治疗期间发生HBV再激活的患者，应立即停用药物，并开始适当的HBV治疗。同时应停用患者正在接受的任何化疗药物，直至HBV感染得到控制或痊愈。因为缺乏充分数据，无法为HBV再激活肝炎患者提出重新应用利妥昔单抗方面的建议。

FDA提示患者：

乙型肝炎或乙型肝炎病毒（HBV）携带者，接受利妥昔单抗治疗可能再度导致活动性病毒感染。HBV再激活可能引起严重的肝脏问题，包括肝衰竭和死亡。

在接受利妥昔单抗治疗之前，患有或既往发生重度感染（包括HBV）的患者应告知医疗保健专业人士。

曾发生HBV感染的患者，在利妥昔单抗治疗期间和停药后数月内应监测对HBV感染情况。

FDA提示医疗卫生专业人士：

既往暴露于HBV且之后接受CD20导向溶细胞性抗体类药物治疗（包括利妥昔单抗）的患者可能发生乙型肝炎病毒（HBV）再激活。一些情况下可能导致暴发型肝炎、肝衰竭和死亡。

HBV再激活定义为，之前为HBs Ag阴性和抗HBc阳性的患者突发HBV复制增加，表现为血清HBV DNA水平迅速升高或检出HBs Ag。HBV复制再激活通常会导致肝炎（即转氨酶水平升高，一些重度病例可能发生胆红素水平升高、肝衰竭和死亡）。

在乙型肝炎表面抗原（HBs Ag）阳性患者中，曾报告有HBV再激活病例。

在HBs Ag阴性但乙型肝炎核心抗体（anti-HBc）检测阳性患者中，也曾报告有HBV再激活病例。再激活也曾发生于乙型肝炎感染痊愈的患者（即HBs Ag阴性、抗HBc阳性和乙型肝炎表面抗体（抗-HBs阳性）。

在开始利妥昔单抗治疗之前，通过测定HBs Ag和抗-HBc，对所有患者进行HBV感染筛查。

因免疫接种而产生保护性抗体患者的检测结果仅仅表现出抗HBs阳性。

对于通过HBs Ag或抗-HBc检测阳性显示既往HBV暴露证据的患者，应咨询专科医生乙型肝炎的管理方法，包括监测和考虑进行HBV抗病毒治疗。

在利妥昔单抗治疗期间和治疗结束后数月内，应监测既往存在HBV感染证据患者的肝炎或HBV再激活症状和体征。有治疗结束后最长12个月期间发生HBV再激活的病例报告。

在利妥昔单抗治疗期间发生HBV再激活的患者应立即停用药物，并给予适当HBV治疗。同时应停用患者正在接受的任何化疗药物，直至HBV感染得到控制或痊愈。