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心血管死亡或心力衰竭入院累积发生率的Kaplan-Meier分析

因心力衰竭(HHF)而入院构成了主要的健康负担，也是早期出院后再入院率和死亡率高的主要原因。为了探索阿利吉仑（一种直接肾素抑制剂）添加标准治疗是否能减少HHF患者心血管死亡(CV)或HF再入院率，美国西北大学的Mihai Gheorghiade博士及其同事进行了深入研究，他们发现，低LVEF合并HF的入院患者中，阿利吉仑初始治疗加用标准疗法不能减少出院后6个月或12个月后CV死亡或HF再入院率。研究成果发表于2013年最新一期的国际权威杂志JAMA 在线版上。

这项国际化、双盲、安慰剂对照研究将入院后中位时间5天的血液动力学稳定的HHF患者随机分组。试验受试者入选标准为18岁以上，左心室射血分数(LVEF)小于40%，利钠肽升高（脑钠素[BNP] ≥400 pg/mL或N端脑钠肽前体(NT-proBNP) ≥1600 pg/mL），体征和症状表现液体过剩。试验受试者来自2009年5月至2011年12月的北美和南美、欧洲、以及亚洲的316个医疗点。随访至2012年7月。所有患者每日接受150 mg（随耐受能力增加至300 mg）阿利吉仑或安慰剂。患者出院后持续治疗的中位时间为11.3个月。

试验主要结局是6个月和12个月时心血管死亡或HF再入院率。研究中共1,639例患者被随机分组，其中1,615例纳入最终疗效分析。患者的平均年龄为65岁。平均左室射血分数为28%，平均估计肾小球滤过率为67 mL/min·1.73 m2。41%的患者合并糖尿病。入院时，N端脑钠肽前体(NT-proBNP)平均水平为4,239 pg/ml。基线时应用的其他药物包括利尿剂(95.9%)、β受体阻滞剂(82.5%)、ACE抑制剂或血管紧张素2 ARB(84.2%)，以及盐皮质激素受体拮抗剂(57.0%)。研究发现，总共有24.9%接受阿利吉仑治疗(77 例CV 死亡, 153 例因HF 再入院) 的患者以及26.5%接受安慰剂治疗(85例CV 死亡, 166例HF 再入院) 的患者在试验第6个月达到主要终点(风险比[HR], 0.92; 95% CI, 0.76-1.12; P = .41)。研究人员观察到，在第12个月时，阿利吉仑治疗组的事件发生率为35.0%(126 CV死亡, 212 HF 再入院)，安慰剂治疗组则为37.3% (137 CV 死亡，224 HF再入院; HR, 0.93; 95% CI, 0.79-1.09; P = .36)。与安慰剂组相比，阿利吉仑治疗组高钾血症、低血压、肾损伤/肾衰竭发生率更高。

研究者由此得出结论，对于低LVEF合并HF的入院患者，阿利吉仑初始治疗加用标准疗法不能减少出院后6个月或12个月后CV死亡或HF再入院率。

述评：

第二代肾素抑制剂阿利吉仑是新一代非肽类肾素阻滞药，能在第一环节阻断RAS系统，降低肾素活性，减少AngII和醛甾酮的生成，不影响缓激肽和前列腺素的代谢，起到降血压和治疗心血管疾病的作用。从目前研究来看阿利吉仑是强效的、高度选择性的、口服有效的、长效的新一代抗高血压药物。该药作用于肾素依赖性，因此加大剂量给药只会延长时间不会导致血压骤降，与ARB（氯沙坦、替米沙坦）相似，不良反应的发生率与安慰剂组相比无显著差异。

对于心力衰竭住院患者，在标准治疗基础上加用阿利吉仑预防心血管死亡或心力衰竭再入院，并无显著额外益处。在应用阿利吉仑的糖尿病患者中还观察到一些不良影响，包括6个月心血管死亡和心力衰竭再入院风险及1年全因死亡风险显著增加，原因尚不清楚，可能与这种肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)抑制剂导致低血压、高钾血症和肾功能恶化风险增加有关。Mihai Gheorghiade博士及其同事这样说。这项研究结果发表于JAMA杂志3月10在线版上，并同时在美国心脏病学会(ACC)2013年会上予以公布。

这项随机安慰剂对照研究由美国西北大学的Mihai Gheorghiade博士及其同事进行，目的是在心力衰竭住院患者中比较阿利吉仑/标准治疗与单纯标准治疗的6个月和12个月结局。共1,639例患者被随机分组，其中1,615例被纳入最终疗效分析。试验组患者在标准治疗基础上加用150 mg阿利吉仑。标准治疗的药物由主管医生决定，可包括利尿剂、地高辛、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)和β受体阻滞剂。患者的招募时间为2009~2011年；中位随访时间为11个月。患者的平均年龄为65岁。平均左室射血分数为28%，平均估计肾小球滤过率为67 mL/min·1.73 m2。41%的患者合并糖尿病。入院时，N端脑钠肽前体(NT-proBNP)平均水平为4,239 pg/ml。基线时应用的其他药物包括利尿剂(96%)、β受体阻滞剂(82%)、ACE抑制剂或ARB(84%)，以及盐皮质激素受体拮抗剂(57%)。

主要疗效终点是6个月内心血管死亡或心力衰竭再入院的复合事件。阿利吉仑组和安慰剂组分别有201例(25%)和214例(26%)患者发生这一复合事件，组间差异不显著。单独分析心血管死亡和心力衰竭再入院，结果显示组间差异也不显著。次要终点为12个月心血管死亡或心力衰竭再入院的复合事件。虽然阿利吉仑组发生这一复合事件的人数多于安慰剂组(283例vs. 301例)，但两组的发生率无显著差异(35% vs. 37%)。分析治疗后首次心血管事件的数量发现，阿利吉仑组心肌梗死的发生率显著低于安慰剂组(2% vs. 5%；HR=0.93；P=0.009)。

亚组分析发现，阿利吉仑尤其对糖尿病患者有不良影响。与接受标准治疗的无糖尿病的患者相比，接受阿利吉仑治疗的糖尿病患者的6个月心血管死亡或心力衰竭再入院发生率高出16%，12个月全因死亡率高出64%。治疗期间，阿利吉仑组糖尿病患者的死亡率为24%，而安慰剂组为17%，组间差异显著。相比之下，阿利吉仑组和安慰剂组无糖尿病史的患者的死亡率分别为15%和20%。阿利吉仑组以下不良事件的数量显著高于安慰剂组：高钾血症(14% vs. 13%)、重度高钾血症(8% vs. 5%)、高钾血症相关事件(21% vs. 17%)、低血压(17% vs. 13%)、估计肾小球滤过率降低(11% vs. 9%)、肾功能不全相关事件(17% vs. 12%)。

研究者表示，该研究结果不支持在标准治疗基础上常规应用阿利吉仑治疗因慢性心力衰竭恶化住院的患者，并且亚组分析的结果与既往研究结果一致，即对已经在应用RAAS抑制剂的糖尿病患者应用阿利吉仑结局不佳。需开展进一步研究，对肾素抑制剂在糖尿病患者中的应用进行评估。

该研究获诺华公司资助。Gheorghiade博士声明与诺华等32家制药公司存在利益关系。