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在过去的十年中，针对结直肠癌的研究取得了长足的进展，我们发现了肿瘤产生和进展的基础，并将其转化为用于患者的靶向疗法，切实改善了患者的预后。然而，这也是存在争议的十年，因为一些引人注目的初步结果常常是令人失望的，并且在一些后续研究中还反映出治疗存在的不良反应。在辅助治疗中尤为如此，因为现在辅助治疗的目标已从早先的控制转移到现今的根除隐匿微转移病灶。

在应用细胞毒药物化疗的年代，我们就在寻找简单可靠且有效的辅助治疗方法：对于体积较大的病灶而言，这些药物和治疗方案大多有效，随后我们又将目光转向能根除隐匿微转移灶并增加治愈率的辅助治疗手段上来。在肠道肿瘤的治疗中，我们从氟尿嘧啶单制剂治疗到亚叶酸调节治疗，再到应用奥沙利铂和卡培他滨治疗。上述药物的应用已经在晚期肿瘤的患者中进行了临床研究，结果证实辅助治疗的效果与预期试验结果一致。仅有一个细胞毒药物——伊立替康——没有达到研究者的预期疗效。

靶向治疗并不能像其他非特异性细胞毒制剂那样同时针对大体积转移病灶和微转移病灶。结肠癌靶向治疗的两个治疗方案——以VEGF和EGFR为靶点——未能成为辅助治疗的候选。此外，我们吃惊的发现，在一些研究中它们甚至会对患者造成有害影响。

研究者在2004年12月进行了AVANT研究，该研究的3期研究数据显示在转移性结直肠癌患者中应用贝伐单抗能改善患者生存情况。在AVANT研究中，研究者在治疗期间至治疗后续一年的时间中，比较了标准治疗方案（氟尿嘧啶-奥沙利铂）和标准方案联合贝伐单抗的疗效。研究共纳入了1915名受试者，因此该研究的结果足以揭示治疗方案的疗效如何。在该研究中，研究者也纳入了第三种治疗方案，即卡培他滨-奥沙利铂联合贝伐单抗方案，该方案引起了我们的兴趣，是因为在标准方案的比较中已经发现了贝伐单抗的有效作用，但是事实却并非朝向我们预计的方向发展，比较结果显示贝伐单抗并未给患者带来有效的治疗作用，相反，它显著地降低了患者的总体生存期。

在AVANT研究进行的同时，美国合作组织NSABP也在其C-08研究中对相同的治疗方案进行了评价，并在2011年发表了研究结果。与AVANT的结果相似，C-08研究也没有获得阳性结果，虽然贝伐单抗并未造成对患者的有害影响，但是也没有显示出其对无疾病生存期和总体生存期的有效改善。

有趣的是两个研究存在一致的结果。在这两个研究中，贝伐单抗的应用时间都为12个月，在这一阶段患者早期复发的风险显著降低，AVANT研究中在第12个月时降低了37%，在C-08研究中在第15个月降低了39%。然而，两个研究也都同时显示在停用贝伐单抗后，复发又会增加。

总体而言，停止治疗后出现的反弹效应或会掩盖对治疗的判断或会掩盖疾病的不良变化。由于AVANT研究和C-08研究都没有设置安慰剂对照组，所以我们需要考虑患者或肿瘤医师对复发的判断是否存在偏倚，虽然这种偏倚并不会影像学对患者终点情况的判断。然而，当考虑到检测下限所能判断到的新发转移，由于贝伐单抗会影响血管密度和穿透性，所以可能会降低增强CT扫描的敏感性。如果事实是这样的话，那么我们可能会人为地降低治疗过程中复发的诊断率，随之出现的是在停用贝伐单抗后，在第一次筛查过程中漏诊的复发情况集中出现。AVANT研究中无疾病生存期的曲线符合上述假说，表现为在第18个月进行的筛查中贝伐单抗组临床结局的突然变化。

然而，在治疗过程中发现的问题并不能解释AVANT研究中所发现的最严重的问题——治疗对患者长期总体生存期的不利影响。这一发现指出：将微转移灶暴露在贝伐单抗治疗环境下会增加其恶变的倾向。目前急需改善我们的临床前模型以及确定可能造成这种情况的机制，如低氧所诱导的浸润前改变以及上调选择性血管生成旁路。对AVANT研究结果的生物学理解的增加能帮助我们评价和重新考虑我们对抗血管生成治疗策略的使用，因此我们能扬长避短，根据患者疾病的分期和其他治疗策略决定使用何种药物、采用何种剂量以及在何时应用，最终帮助改善患者的临床结局。

信源地址：http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(12)70521-1/fulltext