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对于一些科学家而言，荣获诺贝尔奖也许意味着硕果累累的科研生涯的终结。但对于57岁的诺贝尔化学奖得主Brian Kobilka博士而言，这仅仅是开始。他是加利弗尼亚州斯坦福大学的教授，导师 Robert Lefkowitz博士，是北卡杜克大学医学院的教授，一同获得诺贝尔化学奖。

“还有许多事情要做，” Kobilka 在他加利弗尼亚州帕洛阿尔托的家里接受了电话采访，他是在周三早晨得知自己获奖消息的。

在长达40年的时间里，科学家们各自或合作以期解读一类命名为G-蛋白偶联受体或 GPCRs的结构，它们是化学物质通过细胞膜的主要通道。大约有1000个人类基因携带着受体的基因密码，它们参与了一系列的机能，从心脏跳动到大脑工 作，甚至嗅觉细胞都闪现着他们忙碌的影子。

一个包括大约数百个受体的亚集，对体内荷尔蒙和神经递质做出应答，它们可以成为药物设计的靶点，许多案例甚至是在研究人员知道这些受体存在之前就已经出现了。大约40%的药物应用这些受体进入细胞，包括 Eli Lilly公司的抗精神病药物奥氮平片和布里斯托尔梅约公司的糖尿病药物百泌达。

问题是这些药物可能作用于不只一个受体，这就意味着，它们具有副作用。“我们越能彻底地解析这些蛋白的结构，就越可能制造出更安全，更有效的药 物，”Kobilka在采访时说。Lefkowitz在20世纪70年代证实了这些受体的存在，它们可以被研究，克隆，控制以设计新的药物。20世纪80 年代，Kobilka在Lefkowitz的实验室工作，他在分子水平确定了受体中每一个原子的精确晶体结构，从而拓展了这个领域，也解决了困惑了科研工 作者很多年的问题。

“他们的发现为揭秘荷尔蒙，神经递质和药物控制细胞功能照亮了道路，并为研究可以潜在治疗一系列疾病的新疗法打开了大门，” 伦敦帝国理工学院Bernadette Byrne 说。这一刻人们已经等待了几十年，长效药物研究者 Sid Topiol说，他是新泽西州计算机辅助药物设计公司 3D-2Drug的首席科学家。“毫无疑问，最最重要的一类药物蛋白即是GPR-偶联受体，”Topiol说，他补充了Kobilka解析蛋白3D结构的 工作，“是药物研发的分水岭。”

锁与钥

Topiol，已混迹于药物研发工作30余年，他 说人们习惯于用锁钥模型来解释。“药物是钥匙，你要设计的药物就是一把钥匙，恰到好处地打开那把你所感兴趣的锁。”他说。研究者得到了关于钥匙的详细信 息，但是，很长时间里人们对于锁却一无所知。现在，研究者利用Kobilka的发现精确确定了GPCR锁的结构特征。

“现在有14或15项公开发表的GPCR结构，一些来自于Kobilka的实验室，同时，利用GPCR新的结构和功能知识来设计新药也正如火如荼地进行着，这将最终改善医药治疗的结果，”剑桥大学Richard Henderson 说。Fiona Marshall，专注于 GPCRs药物研发的Heptares公司的创立者及首席科学家，说许多靶向于 GPCRs的药物—beta-阻断剂，抗组胺剂及非典型性抗精神病药物—这个领域的研发易于成功。

她看到许多研发新药的机会同时可将现有的药物改良得副作用更低。“此项诺贝尔奖成果的突破之处就是在分子水平解析了蛋白结构。”她说。“这意味着你可以基于这些蛋白结构的信息而设计化合物，可能会导致更安全、更有效的药物出现，且具有更特异的靶向性，”她说。

Heptares,和一些制药界巨头如阿斯利康，武田，诺华有合作他们利用在过去几年里已经描述的这些新蛋白结构信息一致在努力开发第一款候选药物。与诺华合作开发的这款分子药物应用于神经病治疗，来年即可进入临床试验阶段。其他疾病包括阿兹海默症，精神分裂症，新陈代谢病如糖尿病等均可从中受益。Marshall 说，基于这些发现，她认为公司可以研发出更好的药物。

“许多现有的GPCRs靶向药物有改良的余地，因为它们均是靶向多种不同的GPCRs且有副作用产生。比如，非典型抗精神病药物靶向于十几种GPCRs，但仅有一或两种对于疗效起重要作用，”她说，同时指出其他的可能会导致肥胖或镇静。