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两款药物的体重减轻效应比较

因为遗传，环境，以及文化因素等的错综复杂的相互作用，肥胖慢慢成为美国的流行病。肥胖的不良健康事件结果多种多样，涉及到多种主要器官系统，还会降低生活质量。所有肥胖疗法的目标都是达到能量负平衡。为达到这一目标可能需要长时间地使用药物。

然而，许多一度表现良好的减肥药因其严重的毒性反应而被舍弃，如：阿米雷司（可导致肺动脉高压），芬氟拉明和右芬氟拉明（心脏瓣膜病），苯丙醇胺（中风），利莫那班（导致自杀倾向和行为），以及最近的西布曲明（心肌梗塞和中风）。西布曲明被召回导致奥利斯他成为长期减肥药市场上唯一的处方药。这是一段充满坎坷的历史，不可否认市场需要有效，安全的减肥药物，美国FDA最近批准了两款药物，供肥胖（定义为体重指数[BMI;体重/体表面积（kg/m2）] ≥30）或超重 (BMI ≥27) 成人长期体重控制手段中除低卡路里膳食和增加体育锻炼之外的辅助药物使用。

Belviq (绿卡色林盐酸盐，Arena Pharmaceuticals公司）是一种serotonin (5-羟色胺）2C(5-HT2C) 受体的选择性激动剂。Qsymia（含有苯丁胺和托吡酯的缓释剂， Vivus公司）是一种固定剂量的复方拟交感苯丁胺类药物与抗癫痫药物的复方合成药物，前者可引起厌食。这两种药物均可以降低胃口，可以诱导某些人群的负能量平衡。

为期1年的安慰剂对照临床试验中，所有受试者均收到改变生活方式的建议，绿卡色林盐酸盐和由芬特明(phentermine)和托吡酯(topiramate)组成的复方制剂符合一项或全部两项FDA关于临床减肥药的标准。更重要的是，与安慰剂对照相比，药物治疗一般与心血管代谢和人体测量学参数的更有利的改变相关（例如，血压，高密度脂蛋白胆固醇水平，以及腰围等数据）。两款药物均能改善患有2型糖尿病的肥胖或超重患者的糖化血红蛋白水平。

开始的时候，研究人员鉴定出绿卡色林治疗出现若干潜在的严重安全性事件；包括使小鼠多种类型肿瘤的风险增加，包括乳腺和脑肿瘤，导致FDA指定的心脏瓣膜疾病的发生率的不平衡性—轻度或中度二尖瓣反流或轻度或恶化主动脉瓣反流(aortic valve regurgitation,AR)。考虑到绿卡色林可能会增加服用者患乳腺癌的风险，一个由五位独立病理学家组成的专家组对小鼠患乳腺癌的数据进行复核，五位专家得出的结论少于最初的恶性例数。一项临床研究证实服用的绿卡色林仅有一小部分剂量进入到中枢神经系统，这预示着对于人类而言这种药物拥有较高的安全系数，并大大缓解了人们对于得脑癌的忧虑。

减肥药芬氟拉明和右芬氟拉明于1997年因心脏瓣膜病风险被撤销市场资格。后续试验证实这种药物可激活心脏间质细胞的5-烃色胺2B (5-HT2B)受体，这可能是其导致心脏瓣膜疾病的主要机制。研究人员从超过5200例受试者超声心动图中分析了使用绿卡色林或安慰剂超过1年时间的患者数据，他们发现，与安慰剂组患者相比，接受绿卡色林治疗的受试者中FDA指定的心脏瓣膜疾病的相对风险为1.16 (95%置信区间, 0.81 至 1.67)。就本研究单独考虑，心脏瓣膜疾病相对风险增加了16%，虽然无统计学显著性，但这个数字仍然值得忧虑。然而，体外受体试验数据显示，相比于 5-HT2B 受体，绿卡色林对于 5-HT2C 的选择性无疑强得多。因此，基于这些以及其他的数据，FDA得出结论绿卡色林不会增加人类心脏瓣膜疾病的风险。

关于苯丁胺加控释托吡酯的潜在的严重安全性问题包括畸胎形成性和静态心律的抬升，以及增加静息心率。预备数据显示妊娠期接受托吡酯治疗的女性更有可能产下唇裂胎儿，附加的药物流行病学研究也证实了这一点。因此，苯丁胺-托吡酯的批准需要风险评估和缓解策略(REMS)。 REMS 包括一项药物指南，患者手册，以及处方药的正规训练大纲，所有这一切都通告患者或处方者潜在的致畸形风险和对有生育潜力的女性使用者应采取避孕措施的警告。 REMS 仅允许有特别资质的药房销售苯丁胺-托吡酯药物。这对于加强相关药物信息的传播并收到最大化的培训效果是有利的。

与安慰剂相比，苯丁胺-托吡酯的使用剂量为7.5 mg/46 mg 和 15 mg/92 mg 时分别与心率增加0.6 bpm 和 1.6 bpm相关。然而，与安慰剂组受试者相比，研究受试者接受上述剂量治疗时血压平均减少值更大。因此，与安慰剂相比，联合用药与心率血压乘积 ( rate pressure product , RPP)更大的减少值相关，心率血压乘积是一种描述心肌耗氧量的指数。综合考量减肥效果与血压值的良性改变，FDA得出结论使用该药可能达到受益-风险平衡，并支持苯丁胺-托吡酯获得批准。药物标签推荐例行心率监测且不推荐近期心脏或脑血管疾病病情不稳定的患者使用，在此类人群中该药的使用方案尚未研究。

除上述要点之外，其他还需注意的安全性问题是，绿卡色林可能增加精神病，认知功能风险，和血清素能的反应事件风险。苯丁胺-托吡酯可能增加代谢性酸中毒，青光眼，精神病，以及认知功能不良反应事件发生率。FDA提醒关于这些药物需要了解更多的信息。为了确保得到相关数据，制药商需进行一系列批准后的临床试验。其中一项要求就是这两款药物对肥胖或超重患者的长期心血管安全性的评估。

FDA也意识到绿卡色林和苯丁胺-托吡酯被一些出于爱美之心渴望减肥的患者作标签外使用的现象。这些药物与潜在的严重风险相关而且这些风险有可能是长期性的，因此将使用者限定在适应证内使用是重要且必需的。更重要的是，处方者和患者应严格遵守药品核准标示外使用，视初步的减肥反应而进行治疗。基于FDA对临床试验数据的分析，如果绿卡色林12周的治疗后患者减肥幅度未超过5%，这款药物就应该停止使用，即使持续治疗也不可能达到理想的减肥效果。类似地，如果经过12周的 7.5 mg/46 mg 剂量的苯丁胺-托吡酯治疗，患者减肥幅度未超过3%，或者应停用此药物或者应增加该药物的使用剂量。如果选择后一种，那么在后来的12周的治疗中，如果患者较基线时减肥幅度不超过5%则应停用此药物，即使持续治疗该患者也不可能达到理想的减肥效果。

就像是任何新上市的药物，关于绿卡色林和苯丁胺-托吡酯还有许多未知的相关受益和风险。然而，基于有效数据，FDA确定这两款药物对于一些肥胖或超重患者的长期体重控制仍然有良好的受益-风险结果。