读医学网

导读：2017年2月国际肺癌研究学会（IASLC）在其官方杂志《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology，JTO)上发表了一篇吴一龙教授参加撰写，由美、英、法、德、中国、意大利、西班牙、爱尔兰、瑞士、挪威、希腊、比利时、澳大利亚、波兰等十几个国家和地区26位全球顶尖肿瘤专家联合发表的综述：联合免疫疗法及抗血管生成对晚期NSCLC协同治疗的潜力。这是继2015年捧得IASLC杰出科学奖颁之后，吴一龙教授与国际顶尖专家合作为肺癌研究奉献的一篇最新治疗策略解读。以下介绍该综述的主要内容，以饲读者。

概述

过去十年，转移性或局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已经出现了长足的进步，尤其是一线治疗时或一线治疗后出现进展的患者。无靶向肿瘤特异性突变的晚期NSCLC患者的一线治疗，涉及基于铂的双重化疗 贝伐单抗或耐昔妥珠单抗（necitumumab）。

一些靶向治疗也获欧洲药品管理局（EMA）和/或美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于已知原癌基因依赖的晚期NSCLC患者的一线治疗。吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼是表皮生长因子受体（EGFR）特异的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），被FDA和EMA批准用于EGFR激活突变的患者。克里唑蒂尼针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）受体酪氨酸激酶，也被FDA和EMA批准用于治疗ALK阳性的患者，同时被FDA批准用于ROS-1基因改变的患者。

尽管一线治疗获得改善，但是所有晚期疾病患者仍最终需要进一步治疗。最近，开发了一批药物用于化疗期间或化疗后疾病进展的无原癌基因依赖的患者，这些药物已被EMA和/或FDA获批。这些药物大部分可以分为以下两类：抗血管生成药物和检查点抑制剂免疫疗法。抗血管生成药物包括尼达尼布（EMA批准），它是一种三重血管激酶抑制剂，用于具有腺癌组织学的NSCLC患者；还包括雷莫芦单抗（FDA和EMA批准），它是一种针对血管内皮生长因子受体-2（VEGFR2）的人源化单克隆抗体。现有治疗NSCLC的检查点抑制剂免疫疗法包括尼鲁单抗（nivolumab）和pembrolizumab，它们是抑制程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）受体的单克隆抗体。尼鲁单抗获得EMA和FDA的批准，而在免疫组化（ICH）评估结果得出，pembrolizumab可使 50%的肿瘤细胞表达任何强度的PD-配体1（PD-L1）膜染后，pembrolizumab获得FDA的批准。进一步的免疫疗法也处在后期开发阶段，在本综述的后面会予以讨论。

除了抗血管生成药物和检查点抑制剂免疫疗法，阿法替尼也获得FDA的批准，并受到人用药品委员会的积极推荐，作为基于铂的化疗后鳞状NSCLC进展的治疗选择。此外，疾病进展或具有已知原癌基因依赖的患者也可用一些靶向治疗。这些药物包括艾乐替尼（FDA批准）和色瑞替尼（FDA和EMA批准），都获准用于已经进展或对克唑替尼不耐受的ALK阳性患者。奥希替尼是一种EGFR抑制剂，获EMA和FDA批准用于T790M突变阳性且不论既往治疗如何的患者，但是一线治疗数据有限。

但是，尽管药物开发取得进展，但是许多患者仍不能从这些治疗中获益，甚至一些初始应答的患者已经观察到耐药。因此，虽然可维持生活质量和改善治疗耐受性，但改善多数既往治疗的患者的总生存期（OS）还有明显未被满足的需求。该需求在不具有靶向原癌基因突变的患者中，或未能对靶向治疗出现应答的患者中尤为迫切。新证据表明，促血管生成因子具有免疫抑制活性，这使得研究人员致力于评估抗血管生成药物和免疫治疗的潜在协同组合在一些癌症治疗中的应用，包括晚期NSCLC。这些研究人员对预计不会从PD-1/PD-L1抑制剂的单一疗法中获益的患者特别感兴趣，如PD-L1阴性肿瘤患者，或可能一线治疗难治的患者。

在本叙述性综述中，我们提供了晚期NSCLC患者治疗选择的概述，包括抗血管生成药物或免疫治疗药物的使用。我们对研究抗血管生成药物和免疫疗法联合使用作为新治疗选择的潜力和挑战的临床前和临床数据进行了讨论。

血管生成抑制剂

血管生成对于原发性肿瘤生长来说是必需的，并且肿瘤的特征为组织不良和具有通透性改变的异常血管。VEGF是血管生成的主要调节因子，通过结合到其受体VEGFR2而刺激促血管生成的信号转导通路。参与血管生成调节的其他关键生长因子包括血小板源性生长因子（PDGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）家族。抑制血管生成信号转导通路是一种行之有效的肿瘤治疗模式。用于治疗NSCLC的血管生成抑制剂分为两类：针对VEGF或VEGFR的单克隆抗体和小分子的TKI。目前获批用于NSCLC治疗的抗血管生成单克隆抗体为贝伐单抗和雷莫芦单抗，分别靶向VEGF和BEGFR2。除了基于铂的化疗外，EMA和FDA批准贝伐单抗作为无主要鳞状细胞组织学的晚期转移性或复发性NSCLC的一线治疗。

对于疾病进展或基于铂化疗后的患者，目前已有抗血管生成药联合多西他赛的新选择。雷莫芦单抗联合多西他赛获EMA和FDA批准用于转移性NSCLC的治疗。

直到最近，在NSCLC治疗中使用抗血管生成的TKI治疗，毫无疑问是不成功的策略；众多的药物未能证实在OS上获得了有意义的改善，同时也表现出普遍不佳的毒性特征。但是，最近，EMA批准尼达尼布联合多西他赛用于一线化疗后进展为晚期转移性或局部复发性腺癌肿瘤组织学的NSCLC的治疗。尼达尼布是一种新型三重血管激酶抑制剂，可抑制VEGF、PDGF和FGF的信号转导通路。

尼达尼布联合多西他赛的一般安全性特征和预期的一样。胃肠道不良事件（AE）和肝酶升高是最常见的AE，并且抗血管生成药物典型相关的AE发生率较低。这些AE可通过应用合理降低剂量和对症治疗等标准肿瘤学原理进行管理。NSCLC中血管生成抑制剂的关键3期试验的有效性结果在表1中进行了回顾。

免疫检查点抑制剂

近年来，针对T细胞免疫检查点受体PD-1或其配体PD-L1以及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的免疫疗法，已使一些癌症结局取得了显著的改善。免疫检查点受体治疗的理论基础可总结如下：PD-1通路是T细胞抑制性通路，由T细胞质膜上的PD-1受体结合到肿瘤上的PD-1所诱导。肿瘤细胞通过上调PD-L1的表达劫持了该通路，从而阻止T细胞介导的肿瘤细胞杀伤。因此，PD-1/PD-L1拮抗性抗体可允许抗肿瘤T细胞被完全激活，并产生肿瘤细胞杀伤作用。同样，活化的T细胞上的CTLA-4结合到抗原呈递的树突状细胞上的B7配体，可造成功能性T细胞活化的时间和程度降低。阻断CTLA-4和B7相互作用的拮抗性抗CTLA-4抗体可解除该抑制信号，加强T细胞的活性。

在快速发展的地区，两种PD-1抑制剂目前获批用于NSCLC的治疗：尼鲁单抗和pembrolizumab（2016年9月）。尼鲁单抗是全人免疫球蛋白（Ig）G4的抗PD-1单克隆抗体，EMA和FDA批准用于转移性NSCLC和疾病进展或基于铂的化疗后的患者。

Pembrolizumab是一种人源化IgG4的抗PD-1单克隆抗体，FDA和EMA批准用于肿瘤表达PD-L1且疾病进展或基于铂的化疗后的转移性NSCLC患者的治疗。

靶向PD-L1的单克隆抗体也处于后期临床开发中。阿特朱单抗（atezolizumab）是一种低FcyR亲和力的人源化IgG工程，基于1期试验中，在既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中的初步有效性结果而被FDA授予突破性疗法认定。进一步支持该疗法的证据来自于2期POPLAR试验的结果，该试验的研究对象也为基于铂的化疗后疾病进展的NSCLC患者。

抗血管生成和免疫疗法的协同组合

目前的假设和临床前理论基础：

有越来越多的证据描述血管生成和免疫系统之间的复杂相关性。抗血管生成药物能刺激免疫系统也变得越来越显而易见，并且已经表明，免疫治疗也可以抗血管生成。这表明，将两种类型的疗法组合可协同应对目标肿瘤（图1）。此外，证据表明，这种组合方案的潜力可以实现，而不大幅增加不良事件。该治疗方案的理论基础和目前的临床前证据下面将详细讨论。

过去的20年，积累的证据表明，VEGF不仅能促进血管生成，也起到免疫抑制微环境的关键调节因子的作用，从而使肿瘤细胞逃避免疫监视。已经表明，VEGF信号转导可通过多种机制减弱抗肿瘤应答，该机制可以分为两种作用模式。第一，VEGF通过抑制淋巴细胞粘附到活化的内皮细胞，以及通过与聚集在内皮细胞表面的内皮细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）的缺陷之间的相关性，影响淋巴细胞跨过内皮细胞到达肿瘤，从而阻断T细胞浸润到肿瘤；也通过其对Fas配体的影响，阻止T细胞动员和转运到肿瘤中。第二，VEGF通过多种机制对免疫调节细胞功能具有系统的影响，包括抑制性免疫细胞亚群的诱导和增殖，如调节性T细胞（Tregs）和髓系抑制细胞（MDSC）；抑制树突状细胞成熟；抑制从造血祖细胞发育成T细胞。

鉴于肿瘤内VEGF和血管生成的免疫抑制作用，因此对有证据显示抗血管生成药物可刺激免疫应答并加强免疫治疗的有效性并不感到惊讶。在晚期荷瘤小鼠中，多靶点的TKI舒尼替尼可减少PD-1在肿瘤浸润性T细胞中的表达，并显著增加CD8+和CD4+T细胞浸润到肿瘤细胞中。此外，舒尼替尼还可减少Treg和MDSC的数量，以及损害MDSC的抑制功能。肾细胞癌（RCC）患者中，舒尼替尼也可减少Treg和MDSC的聚集。同样，卡博替尼（一种其他目标中抑制VEGFR2的TKI），无论是单用还是与MVA/rF-CEA/TRICOM（一种具有免疫刺激特性的抗癌疫苗）联用，都可减少小鼠中Treg和MDSC的数量，同时显著增加CD4+和CD8+T细胞浸润。浸润到肿瘤中的免疫细胞增多的原因之一被认为是由于抗血管生成药物对肿瘤灌注的影响。抗血管生成药物可降低肿瘤的紧密性，从而减轻现有血管压力，并且尽管肿瘤血管系统减少，但会改善灌注和造成肿瘤微环境的氧化。

抗血管生成药物和免疫疗法的联合具有增加有效性的潜力，这受到多种肿瘤类型的临床前证据的支持。在两项体内癌症模型 B12F10黑色素瘤和CT26结肠癌细胞中，通过嵌合VEGFR的全身表达实现了VGEF抑制，其中，VGEFR可结合到VGEF上，并阻断其功能。当联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子-分泌肿瘤细胞免疫疗法时，动物的生存期显著延长。相似的，与MVA/rF-CEA/TRICOM单独使用相比，卡博替尼与MVA/rF-CEA/TRICOM联合给药可显著降低体内模型中MC38-CEA癌细胞的生长，造成肿瘤的持久消退。在3个不同的体内NSCLC模型中，免疫治疗（使用细胞因子诱导的杀伤（CIK）细胞转移进行过继性细胞免疫治疗）和抑制血管生成（使用重组人内皮抑制素）的联合，可显著抑制肿瘤的生长，而任何一种单一治疗都不会具有这种显著的效果。同样，肺腺癌的体内模型中，联合CIK细胞治疗和贝伐单抗，可协同抑制肿瘤的生长。与其他疗法相比，该疗法使得CIK细胞浸润到肿瘤中的数量增加。结肠腺癌模型中，与单一治疗相比，与单克隆抗体联用从而同时抑制PD-1和VEGFR2，也会显著抑制肿瘤生长，而不会诱发明显的毒性。该证据使得临床研究人员致力于探索抗血管生成和免疫疗法联合使用在NSCLC治疗中的潜力。此外，鉴于两种药物良好的毒性特征，可以预期该新型治疗组合的耐受性良好。

尽管具有潜在的有效性获益，但是抗血管生成药物和免疫疗法的联合治疗也不是没有挑战。将来需要解决的最迫切的因素之一为，鉴别出哪种患者可以从这种新型组合中获益最多，这需要强大的生物标志物来帮助筛选这些患者。该联合治疗方法可以使预后较差的患者获益，如预计不能从检查点抑制剂单一治疗中获益的患者，包括一线治疗难治的患者或具有PD-L1阴性肿瘤的患者。除了患者选择的挑战，也必须确定每种组合的最佳给药顺序和治疗时机，对于一些患者，这将是至关重要的。由于已经表明，当与免疫疗法联合使用时，高剂量抗血管生成药物的免疫刺激作用较差，因此每种药物的剂量也是重要的。

临床数据：

目前的多项试验都在调查一系列癌症中，血管生成抑制剂和免疫疗法联合使用。这些试验受到评估这些新型疗法组合有效性和安全性的1期初步数据的支持，包括在NSCLC、胃或胃食管连接部（G/GEJ）腺癌、尿路上皮癌（UC）、转移性结直肠癌（mCRC）、转移性RCC（mRCC）中进行的试验。初步结果在下面介绍，表3提供了正在进行的一项1期试验的信息，该试验评估了贝伐单抗、雷莫芦单抗或尼达尼布联合免疫检查点抗体在晚期NSCLC患者中的应用。

评估抗血管生成药物和检查点抑制剂免疫疗法在mRCC患者中应用的一些试验目前也正在进行，3项1期试验可提供初步结果。

晚期黑色素瘤的1期试验也报道了令人满意的结果，该试验将贝伐单抗和CTLA-4检查点抑制剂伊匹单抗联合使用。重要的是，和伊匹单抗与尼鲁单抗联合使用相反，贝伐单抗和伊匹单抗联合使用的耐受性良好。

结论

VEGF介导的血管生成对肿瘤生长和代谢来说是必需的，肿瘤血管生成通路是NSCLC确立的治疗靶点。NSCLC治疗中，抑制血管生成利用了两个主要策略：针对VEGF（贝伐单抗）或VGEFR（雷莫芦单抗）的单克隆抗体，或抑制多种血管生成和增殖通路的小分子TKI（尼达尼布）。近年来，更好地理解免疫系统在抑制肿瘤生长中的作用，以及肿瘤逃避免疫监视的机制，已经促进了免疫检查点抑制剂治疗NSCLC的临床开发。目前正在进行的过多的PD-1和PD-L1抑制剂的3期研究肯定会导致NSCLC临床管理中，免疫治疗的扩大使用。最近，显示肿瘤微环境中VEGF信号转导和免疫抑制相互调控的结果表明，联合使用抗VEGF药物和免疫检查点阻断剂具有协同抗肿瘤活性，同时也具有良好的耐受性。一批评估该新治疗组合在晚期NSCLC和其他实体肿瘤患者中的1期试验目前正在进行。这种组合的现有数据是令人欣慰的，但却是初步结果，并且在能够完全实现免疫治疗和抗血管生成联合治疗的潜力前，仍然有许多挑战需要克服。

原文链接：

相关链接：J Thorac Oncol. 2017 Feb;12(2):194-207. doi: 10.1016/j.jtho.2016.10.003. Epub 2016 Oct 8.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27729297
 

a href= http://www.univadis.cn/kol-zone/589/node_3096833 target= _blank 肺癌免疫治疗的思考 /a