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【一般资料】

患者，男，55岁，

【主诉】

因“外院行结肠癌根治术后3个月余，4个周期辅助化疗后复查发现肿瘤复发”于2012年5月16日就诊我院。

【现病史】

2011年12月，患者因腹胀、腹部隐痛在当地医院就诊，行结肠镜检查(2011年12月30日)示结肠肝区有一管状狭窄性病变，表面有溃疡、糜烂、坏死、小结节，边界不清，色暗红、质硬、易出血。病理活检示腺癌。其他影像学检查结果未提供。

患者于2012年1月4日在当地医院行右半结肠癌根治术，术后病理示结肠中分化腺癌侵及肠壁全层，肿物大小9×8×8cm，双切缘未见癌累及，肠周淋巴结未见转移癌(0/12)。因外院资料不全，无法行准确术后分期。术后于当地医院行卡培他滨+奥沙利铂(XELOX)方案化疗4个周期，复查示吻合口区复发。患者为求进一步诊治入我院。

【查体】

一般状态良好，全身淋巴结未扪及肿大，腹部未扪及包块。患者于2012年5月17日行结肠CT增强扫描(本院)示结肠与小肠吻合口区见结节样高密度影，局部见团块样软组织密度影，病灶边缘显示欠清，大小约6.3×4.2cm，病灶内密度不均，增强扫描可见强化，病灶与邻近十二指肠、胆囊、胰头及部分肠管分界不清，肝门区、肠系膜内、腹主动脉周围多发淋巴结略大。吻合口区团块影考虑为肿瘤复发或转移所致(图A)。肺部CT平扫示右肺小结节影，建议隔期复查。放射性核素骨显像(ECT)未见明显异常。KRAS基因检测示突变型;UGT1A1基因表型为*1/*28杂合突变型。

【入院诊断】

结肠癌术后吻合口区复发。

【治疗经过】

【一线治疗】

入院后给予患者贝伐珠单抗联合5-氟尿嘧啶(5-FU)/亚叶酸钙(LV)+伊立替康(FOLFIRI)方案一线治疗。2个周期后(2012年6月19日)复查结肠CT增强扫描示：结肠与小肠吻合口区见团块样软组织密度影，病灶边缘显示欠清，增强扫描可见强化，病变范围较治疗前明显减小，大小约2.5×1.7cm;肝门区、肠系膜内、腹主动脉周围多发淋巴结略大，较前无明显变化。肺部CT未见新发病灶。疗效评价部分缓解(PR)。继续治疗3个周期后(2012年8月15日)复查腹部CT增强扫描示：结肠与小肠吻合口区病变范围进一步缩小，大小约1.5×1.2cm，疗效评价PR。继续治疗至8个周期时(2012年10月16日)复查结肠CT增强扫描示：结肠与小肠吻合口区见片样低密度影，病灶边缘显示欠清，病变范围进一步减小，大小约1.0×0.7cm，增强扫描未见强化;肝门区、肠系膜内、腹主动脉周围见多个小淋巴结影，约0.3~0.9cm，较前无明显变化(图B)。肺部CT未见新发病灶。疗效评价PR。

【小结】

经过贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗8个周期后，吻合口区靶病灶由6.3×4.2cm缩小至1.0×0.7cm，无新发病灶，疗效评价为PR。治疗过程中，患者耐受性好，无明显毒副反应，生活质量高。

【维持治疗】

一线治疗后，患者自2012年10月17日至12月10日，共接受贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗3个周期，但因出现Ⅲ度手足综合征，从2012年12月19日起换用贝伐珠单抗联合5-FU/LV维持治疗至今，共21个周期。维持治疗期间，分别于2012年12月18日、2013年2月19日、2013年4月25日、2013年7月7日和2013年9月9日(图C)进行疗效评估，结果均显示结肠与小肠吻合口区病灶无明显变化，未见新发病灶，疗效处于PR状态。目前患者病情稳定，仍在维持治疗中。

小结患者经过8个周期FOLFIRI联合贝伐珠单抗方案诱导治疗后进入贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶类单药的维持治疗，到目前为止已维持治疗13个月，病情稳定，一直处于PR状态。此外，治疗毒副作用低，耐受性好，未见高血压、蛋白尿、出血、穿孔、血栓等贝伐珠单抗相关的毒副作用，患者生活质量、体能状态、营养状态一直良好。

【诊疗体会】

一线治疗选择

该患者55岁，PS较好，已于外院行“结肠癌根治术”，由于外院评估资料无法完整提供，故无法对患者进行术后准确分期判断。患者在接受术后XELOX方案治疗4个周期后发现结肠与小肠吻合口区复发，无肝转移和肺转移病灶，肿瘤进展较快。根据欧洲肿瘤内科学会(ESMO)结直肠癌诊疗指南，对于肿瘤进展较快的复发结直肠癌，其治疗目标应是快速缩小肿瘤，控制病情进一步发展，因而推荐采用较为强烈的治疗方案，即双药化疗方案联合靶向药物。

该患者的KRAS基因检测是突变型，大量临床研究结果已显示仅KRAS野生型患者才能从表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂靶向药物一线治疗中获益，故该患者不能选择EGFR单抗治疗。而以血管内皮生长因子(VEGF)为靶点的贝伐珠单抗与化疗联合一线治疗晚期结直肠癌的疗效不受KRAS突变状态影响，KRAS突变型患者也能从中获益，因而靶向治疗选择了贝伐珠单抗。因该患者在应用含奥沙利铂的方案化疗中发现吻合口区复发，故该方案应属治疗失败，所以更换为含伊立替康的FOLFIRI化疗方案。患者在治疗2个周期后，肿瘤明显缩小，疗效评价PR，肿瘤缓解速度快，疗效显著，治疗至第8个周期时，疗效仍维持为PR。

【维持治疗探索】

目前，国际上关于晚期结直肠癌一线治疗达到最大缓解后的治疗疗程和方案仍有争议。然而，奥沙利铂引起的神经毒性及伊立替康导致的腹泻、骨髓抑制等不良反应常常限制临床上化疗方案的剂量强度和疗程，由此在双药化疗有效后停用奥沙利铂或伊立替康，以氟尿嘧啶类或靶向药物进行维持治疗的模式受到了广泛关注。

OPTIMOX-1、CONCEP、OPTIMOX-2等研究已表明，与持续化疗相比，维持治疗的疗效基本相当，而耐受性有较大改善。MACRO研究也显示，对于XELOX+贝伐珠单抗治疗6个周期后无疾病进展的晚期结直肠癌患者，采用贝伐珠单抗单药维持治疗的疗效不劣于继续XELOX+贝伐珠单抗治疗，且前者的耐受性明显更佳。此外，2013年一项Ⅲ期CAIRO3研究纳入558例接受6个周期XELOX+贝伐珠单抗诱导治疗后疾病未进展的晚期结直肠癌患者，将其随机分为贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗组或观察组，并在疾病进展后再次给予XELOX+贝伐珠单抗治疗。结果显示，与观察组相比，贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗使患者PFS1(无进展生存期，自随机至首次进展的时间，8.5个月对4.1个月)和PFS2(自随机至再次引入XELOX+贝伐珠单抗的时间，11.8个月对10.5个月)均显著延长。该研究结果支持在6个周期XELOX+贝伐珠单抗诱导治疗后无疾病进展的患者中，采用贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗至进展或出现不可接受的毒副反应。

该患者在8个周期贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗后，采用贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗，疗效维持在PR，后因不能耐受卡培他滨引起的手足综合征，改为贝伐珠单抗联合5-FU/LV维持治疗，目前维持治疗已13个月，疗效仍维持在PR，生存期已2年左右。该例成功治疗病例给我们带来了一个重要启示，即在一线治疗获得疾病稳定或缓解后，给予氟尿嘧啶类和(或)靶向药物维持治疗有望进一步改善疗效。

病例来源：医学论坛网