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FDA像在走钢索，直到现在，我们没能了解他们如何达到各方平衡。他们允许创新并使拯救生命的药物获得批准，及时进入市场；另一方面，他们又敢于做出决定，给有潜在风险的药物放行，这是一种艰难的平衡。

——斯坦福大学医学教授Steven Goodman博士

临床试验在规模、持续时间及完成试验的患者人数、用于评价药品效果的终点等各方面存在很大差异。超过一半试验将药物与安慰剂进行比较。FDA没有固定标准证明一个药物是否安全有效，这是一个需要解决的严重问题。

——耶鲁大学公共卫生和医学助理教授Joseph Ross博士

1月刊《美国医学协会杂志》（JAMA）发表研究发现FDA：并没有对所有药物采用同样的证据标准进行临床试验，在审批新药的流程与规范上，各个案例之间存在很大差异；现有心脏器械设备升级版获批不需要临床试验；常常忽视药物试验早期出现的问题，这些问题可能使新药获准被明显耽搁。

由耶鲁大学医学院领衔的调研报告在《美国医学协会杂志》（JAMA）发表后，一石激起千层浪。

FDA的新药审批程序一直被认为是目前世界范围最为完善的，堪称各国的典范和效仿对象。然而根据对FDA药品审批项目的调查发现：该机构批准的药品或医疗器械并不一定都通过严格的临床试验，并证明它们的安全性毋庸置疑。事实上，FDA批准的新药背后的证据有很大差异，且往往具有局限性。

评审标准不同

这组研究的第一项系对所能获得的FDA公开文件进行调查，发现其批准新药采用的证据质量有很大不同。

按照惯例，FDA在批准一种新药时要求通过两项临床试验。JAMA文章指出，获准新药中有37%只获得单独一项试验支持。

文章作者之一，耶鲁大学公共卫生和医学助理教授Joseph Ross博士指出：在他们进行的FDA药品审批标准的首个系统性分析中，被调查2005～2012年间FDA批准的约188个新药中，有1/3仅仅在一项单一、无确信试验基础上被开绿灯放行，而且试验时间短暂，只有34%获准新药得到一项历时超过6个月的研究支持。

许多获准的药物没有经受合理的测试，设计的试验终点是一个替代指标（如抗癌药，往往以肿瘤瘤体缩小作为替代指标），而不是（像存活率等）硬性指标。45%获准新药中，研究人员只是测定了“替代终点”效果，例如心血管药采用血液测试结果或胆固醇指标，而不是健康状况（对减少心脏发作的作用效果）的真实结果。

（能）降低胆固醇水平听起来令人印象深刻，而患者真正需要的是减少心脏发作或死亡的风险。

另外，FDA的外部专家在评审中也没有采用统一标准，尤其是在患者无药可用的情况下审批要求更加宽松。

事实上，最近帮助切尔西公司的Northera（屈昔多巴）用于有原发性自主神经衰竭、多巴胺β羟化酶缺乏症和非糖尿病性自主神经病患者的咨询委员会审评就是一例，而试验数据根本没有消除FDA的疑虑。

作者还发现：临床试验在规模、持续时间，以及完成试验的患者人数、用于评价药品效果的“终点”等各方面也存在很大差异。

超过一半试验将药物与安慰剂进行比较；接近1/3（32%）试验是将新药与另一种药物对照。

获准的每10个新药中有一个没有与任何对照药作过比较。

在现实生活中，患者并不想知道用一种药是否比什么都不用（空白安慰剂）要好。相反，患者需要知道哪种药比别的药好。

在大多数情况下临床试验回避直接比较。

因为这类研究对制药公司而言是有风险的，它们可能会显示一种新药并不比价廉老药更好。

从而作者认为，“FDA处理每一项新药申请采用不同的评审标准。”他们批评FDA对新药审批未能始终严格执行高标准。

作者希望揭示：FDA没有固定标准证明一个药物是否安全有效，这是一个需要解决的严重问题。

FDA自省

值得尊敬的是，FDA自身的工作人员也进行了研究，对该机构2000～2012年间推迟批准或驳回申请的新药项目的科学性和行政监管原因作了探讨。

根据这篇文章的背景资料：“药物从发现至上市销售道路通常是漫长且代价昂贵。从启动临床试验到产品获得批准估计平均耗时8年，只有1/6进入临床试验的实验性药物最终获得FDA批准。”许多药物没有获得批准不是因为它们不安全或无效，而是由于所提交的信息不能满足作出批准决定的要求。

在后期开发出现的耽搁和失败影响创新药物的最终成功，从而提高了药物开发的成本。

FDA的Leonard V.Sacks、Silver Spring和他们的同事审视了2000～2012年间首次提出上市申请的所有新分子实体（NME）。

他们根据FDA发出的信函和评价，分析了被延迟会拒绝批准的科学和监管方面的原因。

确定为NME的302项申请中，151项（50%）首次提交申请就获得批准，222项（73.5%）最终取得上市销售许可。151项在首个周期遭到失败，71项（47.0%）在遭受失败后再次提交申请，经中位时间435天最终获得批准。

最初审批遭到失败的原因为：

不能确定达到最佳疗效和最大限度减少安全风险的最佳剂量；

研究的人群并不能代表可能使用该药的人群；

临床试验所采用的终点不能令人满意；

临床研究中的多个预定的终点结果不一致；各部分研究人群的效果不一致。

有20种药物（13.2%），尽管相对安慰剂显示出明显优势，但与标准治疗药相比被认为并非足够有效。

在从未获准和受到延迟的药物中安全性缺陷发生的比例相似。

然而，从未获准的药物中疗效不足的比例明显高于受到延迟的药物。最初有疗效方面担忧的48种药物中最终只有31.3%最终获准，而单独有安全性担忧的39个药物有61.5%最终获准。

“在开发过程中尽早确定可能遭致失败可以避免损失。

对于那些需要重新提交审批的药物，延迟不仅意味着付出更大代价，患者为获得治疗可能要等待更长时间，有时甚至失去治疗机会。”

作者指出：“我们的研究可能有助于临床医师和决策者解释报告临床试验设计和结果的大量和文献，这反过来又对临床实践产生影响。

对于药物开发和临床研究人员，我们的发现揭示了新药申请过程存在的不足，从而有利于他们改善药品开发策略。”

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