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很少有盲法试验对使用缓解疾病的抗风湿性药物（DMARDs）或生物制剂治疗经甲氨喋呤治疗后仍存在病情活动的类风湿关节炎（RA）患者的疗效进行对比，但上述情况在类风湿关节炎的治疗中并不少见。James R. O'Dell博士等人对此进行了深入研究并发现，就经甲氨喋呤治疗仍存在疾病活动的类风湿关节炎患者的临床获益而言，三种DMARDs（甲氨喋呤、柳氮磺吡啶及羟氯喹）联合治疗与依那西普加甲氨喋呤治疗相比有非劣效性。相关结果发表于国际权威杂志NEJM 2013年6月份在线版上。

研究人员开展了一项为期48周的双盲非劣效性试验，对353例经甲氨喋呤治疗仍存在病情活动的RA患者进行随机分组，分别予以三种DMARDs（甲氨喋呤、柳氮磺吡啶、以及羟氯喹）联合治疗或依那西普加甲氨喋呤治疗。根据预设阈值，第24周时病情仍无改善的患者设盲接受其他治疗。试验主要转归为第48周时RA疾病活动性评分(DAS28)改善情况。

结果显示，两组患者在最初24周内均表现出显著改善。第24周时，两组均有27%的患者需要交叉治疗。两组需要改变治疗方案的患者在交叉后又均获得改善，转换后应答未见显著性组间差异。48周时两组的DAS28评分变化相似。次要转归（放射学进展、疼痛、健康相关生活质量、治疗引起的主要副作用等）无显著性组间差异。

研究人员由此得出结论，对于经甲氨喋呤治疗仍存在疾病活动的RA患者的临床获益而言，三种DMARDAs（甲氨喋呤、柳氮磺吡啶及羟氯喹）联合治疗与依那西普加甲氨喋呤治疗相比有非劣效性。

相关链接：甲氨蝶呤在类风湿关节炎治疗中的应用

对于轻度以上类风湿性关节炎（RA）的患者，甲氨蝶呤是最常用的处方药之一。它是首选的改变病情的抗风湿药（DMARDs），能够减慢RA的关节损害进程。

乔治敦大学医学中心教授、风湿病学主席、华盛顿MedStar医疗中心医学系副主席Arthur Weinstein博士解释说：甲氨蝶呤通过降低引起关节组织炎症的细胞功能而起效。关节组织炎症减低意味着关节肿痛程度减轻，疲乏和晨僵的程度也可减轻。

使用简单疗法未改善关节肿痛症状的RA患者，最可能被给予甲氨蝶呤控制RA。贝塞斯达美国医药卫生协会消费者药品信息编辑、药学博士、医院管理硕士Barbara Young说：等待甲氨蝶呤的疗效完全显现可能需要数周至数月的时间。在等待这种药物起效的过程中，患者可能被给予其他的药物如皮质类固醇、非甾类抗炎药（NSAIDs）等以控制病情。

治疗目标是在数月以后症状进行性改善，并在4~6个月后达到稳定水平。但是甲氨蝶呤并不是对每位患者都有效。Weinstein博士说：“尽管预期目标是无关节肿痛，以及晨僵程度很轻，但是仅有少于一半的RA患者能获得这样的疗效”。

根据发表于BMC医学期刊上的一个研究综述（分析甲氨蝶呤疗效的预测因子）显示，男性比女性患者疗效更好，非吸烟者比吸烟者疗效好，DMARDs中首选甲氨蝶呤治疗的患者比在尝试其他药物治疗后再换用甲氨蝶呤治疗的患者疗效更好。该研究也发现，早期或轻度RA患者使用甲氨蝶呤的疗效比RA病情持续一段时间后再使用的疗效更好。研究者指出，如果医生能确认甲氨蝶呤对哪些患者不能起效，这些患者就可以免于使用一种有潜在毒性的药物。

治疗3个月后，如果RA患者的关节炎症状和健康状况无明显改善，医生很可能会考虑增加另一种RA药物，特别是生物制剂如依那西普、阿达木单抗、英夫利昔等进行治疗。Weinstein说：“选择这种方式治疗的理由是：如果早期能够控制或接近完全控制关节炎症，那么多年以后关节损害的程度将会减轻。”

甲氨蝶呤的副作用如何处理

Weinstein说：因为甲氨蝶呤会影响口腔和胃部的快速分裂细胞，故痛性口腔溃疡、恶心及腹泻在使用这种RA药物的患者中很常见。如果用药过程中出现腹泻、口腔溃疡、脱水、出血、气促、咳嗽、任何感染迹象或皮疹，应立即向医生咨询。甲氨蝶呤会导致白细胞数量减少，而这会增加感染的风险。甲氨蝶呤还会导致脱发、易挫伤及发热等。甲氨蝶呤一般用量为口服、一周一次，但有些患者在用药后的一两天内会出现头疼、疲乏等症状。

由于甲氨蝶呤会导致自发性流产，使用这种药物的女性应该采取措施避免怀孕。如果她们的性伴侣使用甲氨蝶呤，女性也应该避孕。Barbara Young说：“可靠的避孕措施应在男性患者停止使用甲氨蝶呤后持续3个月，女性患者持续到月经周期恢复正常。当她们（或她们的性伴侣）正在使用甲氨蝶呤时，如果她们疑似怀孕，则必须立即告知医师。”

为了预防出现口腔疼痛、溃疡及恶心，Weinstein建议使用小剂量的叶酸，每日一次。此外，医生将每月进行血液检查，包括生化分析、监测白细胞数量等。监测数月后，血液检测的频率可减少。伴发肾脏疾病的RA患者尤其易受甲氨蝶呤的副作用的影响，因此可能需要选用其他治疗药物。

长期问题：可能的肝损害

Weinstein说：甲氨蝶呤引起的肝损害非常少见。但轻微的肝脏炎症在血液检测中并不罕见。如果肝脏检测结果异常，医生可能会减少使用剂量或者暂停使用。随后，医生可能会要求患者以更小的剂量再次开始使用甲氨蝶呤治疗。使用甲氨蝶呤会增加酒精引起肝脏炎症的风险，因此应禁酒。Weinstein说：“过度饮酒联合甲氨蝶呤可能会导致肝损害。”

信源地址：http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1303006?query=featured_home