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【病例摘要】

【一般资料】

患者男性，21岁，汉族，未婚育，

【主诉】

主因“间断皮肤瘙痒，便颜色变浅1年余”入院。

【现病史】

患者于2010年9月中旬使用“头孢类、克林霉素、双黄连、四环素”后出现乏力、恶心、呕吐、全身皮肤瘙痒症状，继而尿黄，大便颜色变浅，查“T/DBil 177/78.3 μmol/L、ALT/AST 430/223 U/L”，凝血功能正常，甲乙丙戊等病毒学标志物均阴性，基因检测除外肝豆状核变性，

【诊断】

“药物性肝损害”先后于当地医院应用地塞米松注射液、护肝降酶药物、血浆置换治疗，肝功能无改善。

2010年11月9日第1次住我院，予甲泼尼龙片24 mg，1次/d，口服每周减量至4mg，1次/d，静脉滴注“复方甘草酸苷注射液、还原性谷胱甘肽注射液、多烯磷脂酰胆碱注射液”等护肝治疗，肝功能基本恢复正常，11月28日行肝脏穿刺术，肝脏病理：急性药物性肝损害，合并肝内胆管炎性损伤，中~重度肝细胞及毛细胆管性淤胆，诊断：药物性肝损害。出院后甲泼尼龙片4 mg，1次/d维持半年后停药。2011年8月1日无明确诱因再次出现皮肤瘙痒、尿黄，大便颜色变浅，9月28日第2次住我院，化验肝生化指标：T/DBil 45.0/28.7 μmol/L、ALT/AST 280/166 U/L、ALP/GGT 240/7 U/L，凝血功能正常，予甲泼尼龙40 mg，1次/d，口服，1周后减为32 mg维持，胆红素持续升高，先后行4次血浆吸附，肝功无改善1月16日出院。

2012年2月2日第3次入院，诉乏力、皮肤瘙痒，大便颜色变浅，小便色黄如浓茶。无疫水接触史，发病前长期居住于出生地。查体：营养不良，形体消瘦，皮肤巩膜重度黄染。未见肝掌及蜘蛛痣。肝、脾肋下未及，双下肢无水肿。化验肝功T/DBil 262.3/215.3 μmol/L，ALT 159 U/L、AST 68 U/L、ALP 339 U/L、GGT 68 U/L，甲、乙、丙、戊型等病毒学肝炎标志物均阴性，CMVIgM 弱阳性，pp65、CMVDNA阴性。自身抗体结果均阴性，腹部MRI平扫+增强及MRCP无异常。

入院后甲泼尼龙片由32 mg，1次/d，减量至停药(15 d内)，补充脂溶性维生素、口服熊去氧胆酸胶囊，肝功逐渐好转，完善基因检测，TBil 148.6μmol/L出院。门诊定期随访，出院后1月余肝功恢复正常。基因检测结果：在其ABCB11基因编码区发现2个错义基因(P．Arg223Cys和P.Lys461Asn)。

【病例最终诊断】

良性复发性肝内胆汁淤积(BRIC)。

【讨论】

该患者是肝病专科医院常见的黄疸原因待查的患者，但诊断结果却是少见的家族遗传性疾病。该患者首次发病有药物因素，但再次出现黄疸并无药物诱因，同时血清GGT水平正常甚至偏低，因此诊断需考虑肝细胞毛细胆管膜上转运体方面的遗传缺陷。我们检测了ATP8B1、ABCB11、ABCIM 三个家族性淤胆相关的基因，结果证实患者位于ABCB11基因错义，其编码的是位于毛细胆管膜上的胆盐输出泵，因此造成胆汁流排泄异常，临床上表现为间歇性的胆汁淤积，由此诊断BRIC病。

BRIC是一组异质性的常染色体隐性遗传病，是由于肝细胞胆汁转运体蛋白功能缺陷造成的胆汁形成和排泄障碍，临床表现为发作性的胆汁淤积，时间可以由几周到几个月，在发作间隔期间没有临床症状，肝脏病理没有肝纤维化，患者常在十几岁到二十几岁首次发病。BRIC根据出现编码蛋白缺陷基因的不同可分为1和2型，它们与进行性家族性胆汁淤积(Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis，PFIC)1和2型分别享有共同的基因缺陷，前者以基因错义突变为主，影响蛋白组装和运输或干扰蛋白的功能区结构，而后者则为基因插入、缺失、无义和裂解突变，导致效应蛋白极少或检测不到。因此临床上BRIC是PFIC的良性表现形式，发病率不详，但比PFIC低。BRIC1型是由ATPSB1基因突变影像了FIC1蛋白所致，而2型是由ABCB11基因突变影像了BSEP蛋白所致。ABCB11基因位于常染色体2q24，编码BSEP蛋白。BSEP是肝细胞毛细胆管膜胆盐转运蛋白，属ABC转运蛋白超家族成员(ABC转运蛋白能偶联ATP产生的能量，逆浓度差转运胆盐)，是胆盐依赖性胆流的主要决定者。BSEP蛋白缺陷致胆盐分泌降低，胆流减少，从而使得肝细胞内胆盐积聚，长时间胆汁淤积可造成严重损伤。

同时BRIC病尚需与其他遗传性胆汁淤积性疾病相鉴别，例如进行性家族性胆汁淤积、囊性纤维化相关的肝病、Alagille综合征等。进行性家族性肝内胆汁淤积可分为1、2和3型，前2型与BRIC病编码的基因位点相同，3型由编码小胆管磷脂转运体的ABCB4基因突变所致。发病时间早，临床表现更严重，病情进展。1型组织学提示纤维化但无胆管增生，2型由门脉炎症和巨细胞肝炎，3型除发现门脉炎症和纤维化/肝硬化外，尚有弥漫性胆管增生。囊性纤维化相关的肝病临床表现为肝肿大，两项肝功能持续升高并有超生检查的异常，如肝肿大或胆道异常。Alagille综合征是一种常染色体显性遗传病，7O%是因JAG1突变引起，发生于儿童与青少年，肝组织学显示有慢性进行性胆汁淤积伴有胆管减少而无相应的炎症改变。

治疗上，由于良性复发性肝内胆汁淤积临床上有自发恢复的可能，呈发作期与缓解期相交替，临床转归相对较好。目前文献资料暂无特效治疗药物，有小样本量的报道，早期使用熊去氧胆酸的患者能缩短胆汁淤积的时间Ⅲ 。另有报道内镜下鼻胆管引流可在48小时内(7/9例)缓解患者瘙痒症状，促进胆红素恢复。同时如果患者黄疸持续较长，长期瘙痒症状，尚需注意心理疏导。另亦有报道4例BRIC患者间断性胆汁淤积变成永久性，进而造成肝细胞结构紊乱、小叶和门脉纤维化，因此长期黄疸的患者，治疗上亦可参考进行性家族性肝内胆汁淤积的治疗行外科胆汁分流，如出现胆汁淤积后肝功损害，需考虑肝移植。

病例来源：《肝脏》杂志2013年2月第18卷第2期