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【一般资料】

该患者为75岁的西班牙裔男性

【现病史】

患有慢性2型糖尿病，伴左小腿前侧远端完整的无痛性大疱形成史，大疱形成部位无外伤史。患者15年前因工作导致左足经跖骨截肢，后在我中心长期治疗。

在治疗期间，患者双侧足部和腿常并发溃疡，并进行相关治疗，包括标准的伤口护理、完全接触支具治疗、高压氧治疗、口服和外用抗生素、生物性水胶体敷料治疗、漩涡浴疗法(whirpooltherapy)、负压伤口治疗和外科手术。很多时候，他的脚和/或腿也会出现完整的水泡形成过程。2001年3月至2011年10月期间，该患者间断出现约50次糖尿病大疱形成过程。针对大疱采取的治疗手段包括完整大疱切开术、局部抗菌药物(如磺胺嘧啶银或三联抗生素软膏)的应用和干燥的无菌敷料的使用。上述干预措施通常在短期内治疗有效，但大疱在同一解剖位置容易复发。有时在同侧下肢不同部位或对侧下肢也会出现新的水疱。患者总是在随访前记录血糖，并向随访医生提供血糖检测结果。该患者还提供以前的血糖结果(尤其是在大疱形成时)，以证明上次随访后血糖测量的准确性。患者承认血糖控制不佳，认为血糖升高时更容易形成大疱。

患者的病史还包括高血压，高脂血症，肥胖症，缺血性心肌病，充血性心力衰竭，胸腔积液，神经病变，周围血管疾病，肾功能不全和HIV阳性反应。患者的外科疾病史包括从足底溃疡向背侧窦道伸展的蒂状移植物脓肿切开引流术，足底外生骨疣切除术，皮肤移植，左足经跖骨截肢术，右侧睾丸鞘膜积液和腕关节囊肿切除术。

【既往病史】

患者没有任何起泡或自身免疫性疾病的家庭史。

【体格检查】

体格检查发现在左前小腿远端有一个新的充满浆液的大疱结构，形状与以前的大疱结构类似(图1和图2)。无触痛，无临床感染迹象。病人同时接受左前足跖和背侧(截肢部位)和右腿前内侧远端的溃疡治疗。大腿前内侧非溃疡部位的皮肤有萎缩和色素沉着，远端下肢和足部双侧伴有皮肤干燥。

血管检查发现双侧胫后和足背血管波动不可触及，剩余足趾乳头下静脉丛填充时间在≤3秒的正常限制值范围。双侧可及1+(最小)级非凹陷性水肿。剩余足趾未见毛发生长。神经系统检查发现无保护性感觉和振动觉。骨科检查显示余下的脚和腿的主要关节存在主动和被动运动受限，肌力检查显示主要肌肉肌力为4/5级。

【病理检查】

糖尿病性大疱病主要根据临床表现诊断，包括自发性大疱形成，无外伤史，无瘢痕愈合，排除其他可能的诊断。当前，组织活检多用于排除其他病因，如自身免疫/炎症介导的大疱形成。苏木精-伊红染色切片在显微镜下的典型表现为表皮或表皮下分离(无免疫荧光)。

【诊断】

患者被诊断为糖尿病性大疱病。

【病例讨论】

糖尿病性大疱病(糖尿病大疱病或糖尿病性大疱)是糖尿病患者自发形成的一种非炎症、大疱性疾病。大疱通常位于肢体末端皮肤表面CantwellandMartz别是脚趾和足底。糖尿病自发性大疱病首先由Kramer于1930年报道，随后Cope于1950年报道，1963年Rocca和Pereyra再次报道该疾病。1967年由Cantwelland和Martz将该疾病命名为糖尿病性大疱病。

皮肤问题是糖尿病常见临床表现，约30%～70%的糖尿病患者伴发此病。常见皮肤表现包括细菌和真菌感染，糖尿病性皮肤病，指甲病理改变，和不常见的糖尿病性大疱病、糖尿病脂性渐进性坏死(NLD)及肉芽肿形成。一些皮肤表现可在糖尿病诊断之前出现，包括NLD和糖尿病性大疱病。

大多数关于糖尿病大疱的文献主要是病例研究或短期病例研究，而且长期以来此病一直被认为是糖尿病一个相当少见的表现。然而，Lipsky等认为这种疾病并不少见。Larsen等报告的发病率为每年0.16%。这是迄今为止最全面的研究，在5,000例病程超过3年的糖尿病患者中93人出现大疱，包括25例患者总计出现35次大疱突然发作。Elfekih等的研究显示糖尿病性大疱病的年发病率为0.5%。

虽然糖尿病性大疱病是糖尿病患者独有的疾病，但关于起泡疾病的鉴别诊断可能包括大疱性类天疱疮，寻常型天疱疮，大疱性表皮松解症，获得性大疱性表皮松解症，药物性大疱，疱疹样皮炎，迟发性皮肤卟啉症和假卟啉症。虽然自身免疫性大疱性皮肤病(如大疱性类天疱疮、寻常型天疱疮及疱疹样皮炎)的发病率低，但这些疾病的患病率值得注意。如果怀疑大疱是由炎症和免疫介导的过程，应使用组织活检以明确诊断。病灶周围组织活检提示皮肤或粘膜的自身抗体阳性是自身免疫性大疱性疾病诊断的金标准，其中直接免疫荧光法用于检测皮损周围皮肤组织结合的抗体，间接免疫荧光法用于检测血液中自身抗体。然而，糖尿病性大疱中无免疫成分。但是由于糖尿病能增加下肢感染和发病的风险(尤其是当合并症存在)，皮肤活检只用于对复发病例排除其他可能的病因。

糖尿病性大疱病多见于男性糖尿病患者，典型临床表现在病程较长的患者中常见。有文献报道大疱的大小变异大，从0.5厘米到10厘米，复发性大疱多为1厘米。大疱内皮肤分离表现在不同文献中描述也不一致，表皮或表皮下均可能存在分离。

关于糖尿病性大疱病的病理生理学机制尚不明确。有学者研究糖尿病合并皮肤微循环和皮肤病的作用，也有研究关注皮肤微循环和糖尿病性皮肤病的关系。Brugler等进行的一项前瞻性研究，共纳入25例1型糖尿病伴糖尿病性皮肤病患者、58例1型糖尿病患者非糖尿病性皮肤病患者和67例非糖尿病对照组，结果显示与相邻非皮损部位相比，皮肤病变部位血流量显著增加。Wigington等在61例糖尿病患者及41例非糖尿病对照组的研究中也得出了类似的结论。此外，Ngo领导的前瞻性研究表明NLD不是皮肤微血管缺血性疾病的表现。但是目前仍缺乏相关的研究以明确证实或否认微血管病在糖尿病性大疱病中的致病作用。许多学者认为微血管病变可能在糖尿病性大疱病中发挥作用。Basarab等推测静脉压增加和微血管病变的共同作用能诱发糖尿病性大疱病。糖尿病微血管病变的可能原因包括山梨糖醇的过量形成，糖基化终末产物的增加，氧化损伤和蛋白激酶C活化等。其他可能的病因还包括神经病变，肾病和肾病诱发的钙/镁失衡所导致的皮肤结构破坏。但仍不明确上述病因是否是糖尿病性大疱病的致病原因。

虽然糖尿病并发症的发生与血糖控制不佳有关，但关于患者血糖水平与大疱形成的相关性的文献仍较少。Larsen等认为血糖调节能力差(如出现低血糖)可能在糖尿病大疱形成中发挥重要的作用。他们的研究显示，25例糖尿病患者共发生35次大疱病(1例发生5次;1例发生4次;3例发生2次;20例发生1次)，有93个大疱形成。35次发病中有20次患者在大疱形成前后报告低血糖事件，5次发病时患者存在严重持续高血糖，9次发病时患者血糖波动大。但大疱病发作前3月和发作期检测的糖化血红蛋白水平无显著差异。

在我们的案例中，患者在11年间共出现50次新大疱形成过程。研究人员分别记录了该患者50次发生大疱病和50次未发生大疱病时点的血糖水平。结果显示当患者血糖升高时病人更容易形成大疱(t检验，P<0.007)。血糖控制欠佳的表现为患者血糖水平波动在79mg/dl-340mg/dl，在大疱形成期内平均血糖为172mg/dl。大疱病发病过程中患者没有发生低血糖。该患者大疱的形成可能是由于长期糖尿病史、血糖波动大、典型的高血糖及伴发的神经病变、血管病变、肾病等。

虽然大多数糖尿病大疱经姑息治疗后2周～6周后能出现非瘢痕性愈合，但本病例中，患者同时出现重度慢性溃疡，皮肤坏死，感染，疤痕和截肢。由于这些严重并发症的出现，足部和踝关节相关专家应该准确地诊断和及时的治疗糖尿病性大疱，以防止出现后遗症。我们也必须不断的向患者进行糖尿病教育：强调适当血糖水平控制的重要性，强调血糖控制欠佳与糖尿病性大疱病发病率的相关性。

研究局限

这是一个回顾性病例分析。虽然大疱形成或未形成期各记录50次，但只有1例样本，结果并不具有严格的普遍性。应进行大样本的前瞻性研究以便为高血糖增加糖尿病性大疱病的发病率提供足够的证据。此外，血糖结果仅为门诊当天(无大疱发作时)空腹血糖，或在大疱发作后较短的时间内的检测结果。这可能在分析数据时增加了一定程度的变异。最后，该病例中存在的另一个变量是病人的HIV阳性反应。然而，并没有相关文献报道HIV状态与糖尿病性大疱病的发病率之间的关联。

结论

虽然糖尿病性大疱病本质上可能是多因素疾病，但在所有已知病因中血糖管理起着核心作用。该病例强调恰当的血糖控制的重要性，以及血糖控制欠佳(尤其是高血糖)可能会增加皮肤病的发病率。据作者所知，目前仅有两篇关于血糖水平和糖尿病大疱发病之间相关性的研究。本研究首次发现血糖水平升高与糖尿病大疱发病之间的相关性有统计学意义。当然，一个单一的病例报告并不能提供足够的证据以证明该联系，因此需要更多的研究以进一步阐明这种关系。

病例来源：糖尿病临床