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【主诉】

发热3个月，皮肤巩膜黄染1个月

【病例资料】

患者男，42岁。因“发热3个月，皮肤巩膜黄染1个月”于2006年10月入院。患者3个月前无明显诱因出现晚间发热，最高体温37．8℃，伴乏力，不伴畏寒、寒颤、咳痰、腹痛、腹泻等症状，1h后体温可自行降至正常，每日1次。随后出现对刺激性食物味觉过敏，伴食欲下降。2个月前就诊于我院，查丙氨酸转移酶(ALT)98U／L(正常值<40 U／L)，天冬氨酸转移酶(AST)59 U／L(<40 U／L)，总胆红素(TBIL)53．1μmol/L(5．1～22．2μmol／L)，直接胆红素(DBIL)10．4μmol／L(0．2～8．6μmol／L)，白蛋白(ALB)51 g／L(35～51g/L)，乳酸脱氢酶(LDH)593 U／L(97～270 u／L)，γ-谷氨酰转移酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)均正常。乙肝五项(-)。喉镜示慢性咽炎。予易善复(多烯磷脂酰胆碱胶囊)保肝治疗，上述症状无改善。1个月来患者面色苍白，皮肤巩膜黄染，尿色加深，仍有发热、味觉敏感、食欲下降。再次就诊我院。患者发病以来体重下降10 kg。

【化验】

血白细胞(WBC)3．23×109／L[(4．0～10．0)×109／L]，中性粒细胞(NEUT)0．63(0．50～0．75)，血红蛋白(Hgb)75g/L(男120～165 g／L)，血红细胞(RBC)1．59×1012／L，平均红细胞体积(MCV)109．7 fL(82～92 fL)，血小板(PLT)59×109／L，网织红细胞计数(RET)0．128(0.005～0.01 5)。尿潜血(BLD)微量，尿胆红素和胆原阳性。血TBIL43．7μmol／L，DBIL 16．4μmol／L，ALB 47g/L，肌酸磷酸肌酶(CK)、ALT和AST正常，LDH 2 270U／L。

【辅助检查】

腹部B超：脾大(脾厚4．9 cm，肋下3．1 cm)，脂肪肝。为进一步诊治收住入院。

【既往史】

患者在化工厂工作10年，长期接触铅、汞。8年前曾诊断“药物性肝损害”，服联苯双酯保肝治疗，每年复查肝功均正常。6年前B超提示“轻度脂肪肝”。2个月前出现吞咽困难，钡餐提示“颈椎骨质增生导致食道狭窄”。

【入院查体】

体温37．7℃，脉搏90／min，呼吸20／mini血压110／70 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)。贫血貌，皮肤巩膜黄染，全身皮肤黏膜未见明显出血点，浅表淋巴结未及肿大。咽后壁红，可见少量淋巴滤泡增生。双肺呼吸音清。心律齐，各瓣膜听诊区未及病理性杂音。腹平软，肝脏不大，脾左肋缘1 cm，质中。双下肢不肿。四肢肌力、肌张力正常范围，双侧Hoffmann征(-)、Barbinski征(-)。

【病例分析】

入院时情况病例为中年男性，病程3个月。主要表现为低热、黄疸、血三系下降、消瘦、脾大。患者消化道症状明显，血清胆红素升高，直接胆红素与总胆红素比值为0．20～0．40。故以黄疸为切入点，结合病程全貌进行如下分析。

肝细胞性黄疸

患者有食欲下降，肝酶一度升高，黄疸为双相，考虑肝细胞性黄疸，病因多种。

(1)病毒性肝炎：患者病程3个月，有发热、黄疸、纳差、肝酶异常。急性病毒感染，如甲肝、戊肝暂不考虑。慢性病毒感染，如乙肝、丙肝同时出现发热、黄疸少见，且患者无肝炎接触史，查乙肝5项均为阴性，不支持。其他病毒感染，如EB病毒、巨细胞病毒(CMV)也无相关证据。 (2)酒精性肝炎：该病诊断需有长期大量饮酒史或短期暴饮史，多有AST／ALT>2，与本患者不符，可以排除。

(3)药物性肝病：患者既往曾诊断“药物性肝损害”，保肝治疗后肝功恢复正常，且发病前无明确的用药史，无皮疹，血嗜酸粒细胞不高，可以除外。

(4)自身免疫性肝病：可以分为以肝炎表现为主的自身免疫性肝炎、以胆系损害及胆汁淤积为主的原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎。该患者肝酶有轻度升高，胆酶不高，无明显淤胆表现，且为中年男性，无口腔溃疡、皮疹、脱发、关节痛、光过敏等免疫系统受损表现，元高球蛋白血症，可查自身抗体以除外。

(5)中毒性肝病：患者为技术工人，近20余年密切接触铅、汞等毒物。铅虽属低毒类肝脏毒物，但能引起多系统的损害，可引起中毒性肝损害、贫血、溶血等。但目前普遍认为铅中毒引起肝脏损伤多见于口服铅及铅化合物引起，职业性铅中毒不多见。可在除外内科常见病的基础上进一步行职业病相关检查。患者肝酶轻度异常，血象改变突出，更倾向考虑肝前性黄疸。

肝前性黄疸

(1)溶血性黄疸：急性溶血时可有发热，血管内溶血时可出现黄疸(间接胆红素升高为主)、贫血、尿胆原和粪胆原升高，血管外溶血可出现肝脾大。同时有网织红细胞(Ret)增加，乳酸脱氢酶(LDH)升高。患者有溶血的证据，如黄疸、贫血、LDH进行性升高，但无明显骨髓增生的证据，Ret不高(0．0128)，黄疸亦非明显的问接胆红素升高，单纯的溶血难以解释病情全貌。可查血涂片、蔗糖溶血试验(coombs试验)和尿含铁血黄素试验(Rous试验)等以鉴别。

(2)骨髓无效造血：巨幼细胞贫血可出现血三系减低，红细胞体积增大，Ret可以不高。异常增生的巨幼红细胞的破坏可导致间接胆红素的升高，LDH升高，本患者平均红细胞体积(MCV)增高，近期出现味觉过敏，应考虑该病可能，但患者无饮食偏好，无胃病、胃部分或大部切除术史。可行血涂片，必要时行骨髓穿刺进一步明确。

其他疾病：结合患者血三系下降，还应考虑下列疾病：

(1)淋巴瘤：患者有脾大、发热、消瘦和LDH升高，结合患者为中年男性，长期接触铅、汞等毒物，淋巴瘤诊断不除外。淋巴瘤累及骨髓、血液时可出现血三系下降。但患者全身浅表淋巴结不大，可查胸腹CT、骨扫描、骨髓穿刺等以除外。

(2)结核感染：结核感染可有发热、血三系下降、肝脾肿大等，但结核出现血三系下降时往往中毒症状重，该患者中毒症状不明显，且血沉正常，不支持结核感染。

(3)其他可以引起血三系下降的疾病，如急性白血病、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化等均难以解释病情全貌，可行血涂片、骨髓检查以除外。

入院诊断

低热、黄疸、血三系下降原因待查。(1)溶血性贫血?(2)巨幼细胞贫血?(3)结核感染?(4)淋巴瘤?

入院后情况患者入院后症状较前无明显变化，再次查体发现患者舌面光滑、舌体绛红。

入院后检查

Hb 62～64 g／L，RBC(1．68～1．63)×1012／L，MCV 16．7～116．6fL，WBC(3．92～4．65)×109／L，PLT(42～59)×109／L，Ret 0．0390，丙氨酸转氨酶(ALT)38～43 U／L，天冬氨酸转氨酶(AST)63 U／L，总胆红素(TBIL)136．5 moL／L，直接胆红素(DBIL)16．5 mol／L，血清白蛋白(ALB)38～47 g／L，血肌酐正常。

血培养阴性。尿胆素原(uBG)16¨moL／L，尿胆红素(BIL)少量。粪常规正常。溶血性贫血检查全套(-)。

血涂片：红细胞轻度大小不等。糖链抗原CA19-9，CA 242，甲胎球蛋白(AFP)均阴性。

胸腹CT：左下肺索条影(陈旧病变)，胆囊密度欠均匀，脾大。

全身骨扫描(-)。

骨髓穿刺：增生活跃，红系可见明显巨幼变细胞，巨幼细胞贫血。

随后查红细胞内叶酸218μg／L(166～640μg／L)，维生素B1249μg／L(150～1 000μg／／L)，明显减低。

入院后诊断

巨幼细胞贫血。

治疗

予叶酸5 mg每日3次；维生素B12 0．5 mg／d，肌注治疗。

病因分析

巨幼细胞贫血诊断明确后，最重要的就是寻找其病因。其主要病因有：(1)摄入不足。长期素食、偏食(维生素B12来源少)，食物过度烹煮或腌制(叶酸、维生素B12破坏丢失)，但是患者生活史上无偏食。(2)吸收不良。见于胃大部分切除或全胃切除、慢性萎缩性胃体炎和小肠肿瘤，患者无手术史，需要行内镜检查除外慢性萎缩性胃炎。(3)内因子减少。体内存在内因子抗体可造成恶性贫血，可查相关抗体。(4)药物。甲氨蝶呤、秋水仙碱等抗风湿病类药物，苯巴比妥类药物等，患者无特殊用药史。

进一步的检查及治疗

下一步需要查胃镜和内因子抗体。胃镜检查：慢性浅表性胃炎，幽门螺杆菌快速尿素酶试验(HP-RuT)(-)。内因子抗体阳性。予治疗剂量的叶酸和维生素B12治疗后第3天，患者体温降至正常，味觉过敏明显好转，舌面渐长出舌苔。10 d后皮肤巩膜黄染渐消退，血三系和Ret明显上升。Hb106g／L，RBC3．25×1012／L，MCV 102 fL，WBC 4．17×109／L，PLT 213×109／L，Ret 0．0565；TBIL 13．2 moL／L，DBIL 5．6 moL／L。

出院诊断

恶性贫血。

【讨论】

本例患者以“发热、黄疸、血三系下降、消瘦”就诊，最终诊断为恶性贫血。由于患者就诊时主要表现为消化系统症状，加之全血细胞减少、消瘦明显，故开始诊治时的注意力集中于消化系统疾病和血液系统恶性肿瘤上，而忽视了病史和血常规中的重要线索。

临床表现

巨幼细胞贫血一般起病较缓慢，常有3个系统的表现。

(1)血液系统：逐渐加重的乏力、头晕、活动后心悸、气短和面色苍白等贫血表现。

(2)消化系统：食欲不振、腹胀、腹泻、舌乳头消失、舌面光滑等消化道表现。由于骨髓内生成的巨幼红细胞未到成熟阶段即遭破坏(骨髓内原位溶血)，患者可有黄疸、发热等溶血表现。

(3)神经系统：维生素B12缺乏的患者可因脊髓后、侧索变性和周围神经炎出现神经、精神症状，如手足对称性麻木、无力、感觉障碍、步态不稳、淡漠、抑郁或精神错乱。

诊断

实验室检查上巨幼细胞贫血为大细胞正色素性贫血(MCV>100 fL)，可同时伴有白细胞和血小板的下降。Ret可正常或轻度升高。血涂片中可见较多大卵圆形红细胞。对贫血患者仔细分析血象结果至关重要，患者首次的血象符合大细胞正色素性贫血，白细胞偏低，血小板仅59×109／L，结合味觉过敏的病史，应想到巨幼细胞贫血，但因合并其他症状而未及时作出诊断。巨幼细胞贫血的典型骨髓象为红系细胞增生明显活跃并呈巨幼变，即胞体较正常大，胞核成熟晚于胞浆(核浆发育不平衡)。粒细胞和巨核细胞系也可出现类似的形态改变。血清叶酸和维生素B12含量测定可确诊。由于巨幼细胞贫血为骨髓内无效造血，巨幼细胞未出骨髓就被破坏，所以有以间接胆红素为主的总胆红素升高，LDH升高。LDH升高在除外肌肉源性后主要考虑溶血所致，本例就是以此线索为突破口作出诊断的。

治疗

巨幼细胞贫血在治疗上，叶酸缺乏者可口服叶酸5～10mg，每日3次；维生素B12缺乏者可肌注维生素B12100μg，每日1次，或200μg，隔日1次，直至血红蛋白恢复正常，必要时还需给予维持量维持。因有时不易确定是叶酸还是维生素B12缺乏，且叶酸和维生素B12的吸收代谢过程是相互影响的，故现多主张同时补充叶酸和维生素B12。补充治疗后临床一般症状会迅速改善，Ret通常于治疗后4～ 5 d升高，MCV逐渐下降，粒细胞和血小板计数大多于7～10d恢复正常，血红蛋白大多于l～2个月恢复正常。诊断巨幼细胞贫血之后，若查内因子抗体阳性，则可诊断为恶性贫血。因为内因子可以与维生素B12结合，防止其在回肠中被肠酶或某些细菌破坏，维生素B12被回肠黏膜上皮细胞吸收入血。恶性贫血患者能产生内因子抗体，使内因子失去活性，从而导致维生素B12吸收障碍，导致恶性贫血。其治疗需要终身维生素B12的替代治疗。

病例来源：医脉通