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【病历摘要】

患者，男，24岁。因反复发热伴乏力1年余，于2003年12月19日入院。患者2002年11月“感冒”后出现发热，体温最高达40℃，午后明显，伴乏力。10余天后出现腹泻，褐色水样便，5～6次/日。用青霉素、氧氟沙星等治疗无效。2003年1月出现皮肤巩膜黄染，尿呈深茶色伴皮肤瘙痒。外院查WBC (9.3～20.2)×109/L，嗜酸细胞(0.286～9.9)×109/L，Hb (82～92) g/L，PLT (209～364)×109/L，丙氨酸转氨酶(ALT) 288 U/L，天冬氨酸转氨酶(AST)232 U/L，总胆红素(TBIL) 24.8 mg/dl，直接胆红素(DBIL)18.5 mg/dl，白蛋白(ALB)25 g/L，ESR 77 mm/h。腹部B超示肝脾大，肝实质弥漫性损害，脾肋下5 cm。经茵栀黄、腺苷蛋氨酸等治疗1月后肝功好转，发热及腹泻亦好转。2003年4月再次出现发热、腹泻，性状同前。多次查血嗜酸细胞(2.0～4.0)×109/L，便虫卵、血吸虫抗体、十二指肠引流液(-)。CA系列、CA125(-)。胸腹CT：少量胸腔积液、心包积液；肝、脾、双肾、胰腺肿大，少量腹水，腹膜后淋巴结肿大。骨髓涂片：增生活跃，嗜酸性粒细胞比例明显增高占36%。颈部及腹股沟淋巴结、骨髓、肝穿刺及结肠黏膜活检均提示嗜酸细胞浸润。考虑“嗜酸性粒细胞增多症”，先后予泼尼松50 mg/日、羟基脲、长春新碱+泼尼松、环孢素A、(CsA)、环磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX)等化疗，脾区放疗，均无明显疗效。病程中体重下降25 kg。

【既往史】

病人曾到云南、广东、河南野外工作，曾食用生鱼片、生水。

【入院查体】

T 37.6℃，BP 140/90 mmHg，皮肤巩膜轻度黄染，四肢及腹部皮肤色素沉着，颈部、腋窝、腹股沟可扪及多个淋巴结，最大直径约1 cm，质软，活动可，无触痛，心肺(-)，肝肋下10 cm，脾肋下12 cm，质韧，无触痛。全腹压痛，中上腹重，无反跳痛及肌紧张。

【实验室检查】

血常规WBC (5.3～12.93)×109/L，嗜酸细胞(0.418～2.98)×109/L，Hb （98～112） g/L，PLT （228～700）×109/L。肝肾功：ALB (2.0～2.7) g/dl，余大致正常。粪便常规+潜血3次(-)。粪便找虫卵2次(-)。血涂片：中性杆状5%，中性分叶61%，淋巴22%，单核4%，嗜酸6%，晚幼粒1%，异淋1%，找寄生虫(-)。血培养：普罗沃菌阳性(2003年12月20日)1次，阴性2次。肥达-外斐试验、布氏杆菌凝集试验、巨细胞病毒(CMV)-PP65、乙肝五项、HIV-Ab(-)。HCV-Ab 弱阳性，HCV-RNA （-）。复查RV-IgG(+)1：20，单纯疱疹病毒(HSV)-IgG(+)1：64，IgM(+)，余(-)；复查HSV-IgM(-)，CMV-IgG(+)1：64，余同前。ESR 22～95 mm/h。纯蛋白衍生物(PPD)(-)。蛋白电泳：ALB 20.3%～32.8%，γ球蛋白 53.8%～68.8%。Ig定量：IgG 50.5～56.7G/L(7～17)，IgE 635.3 IU/ml(0～100)。免疫电泳：无单克隆异常。T细胞亚群：B淋巴细胞、NK细胞计数显著减少，T细胞免疫功能正常，CD8+T细胞有异常激活。抗核抗体(ANA)+dsDNA、抗ENA(-)。自身抗体：SMA(+)1:160。补体：CH50 9.8 U/ml(26～55)，C3<5.83 mg/dl(60～150)。BCR/ABL基因(-)。超声心动图EF 62%，少量心包积液。胸腹CT：左下肺炎性改变，左后胸膜局限性增厚，双腋下及支气管前淋巴结增大；肝脾增大，腹水，脾内低密度影，密度欠均。腹膜后淋巴结增大。左肾盂筋膜增厚。腹部增强CT：肝脾大，脾多发梗塞、坏死灶，与2003年7月比较为新出现；腹腔腹膜后淋巴结肿大，心包横膈组淋巴结肿大，与前无明显变化；少量腹水，左侧少量胸水；胆囊结石。骨髓涂片：(2003年12月23日)嗜酸性粒细胞占17%，未见异常细胞及寄生虫。(2004年2月12日)嗜酸性粒细胞偏高10%，未见异常细胞及寄生虫。骨髓活检：骨髓组织中造血组织不均，与脂肪组织比例大致正常，粒、红系比例大致正常，嗜酸性粒细胞增多，可见巨核细胞。

【诊治经过】

入院后继续予CsA 200 mg/日，泼尼松20 mg/日，及对症支持治疗，病人腹泻好转。2004年1月19日于全麻下行脾切+肝活检+腹腔淋巴结活检术。术后胰瘘、腹腔感染，先后予头孢哌酮+甲硝唑、美罗培南抗感染。患者仍持续发热，体温37℃～39.3℃，伴乏力、出大汗。腹腔引流液黄色混浊，20～30 ml/d。查体：肝肋下5 cm，深触痛，全腹无压痛。

【诊断】

恶性淋巴瘤，但其嗜酸细胞呈中-重度升高，较少见。对于确无继发因素者应考虑特发性高嗜酸性粒细胞综合征/嗜酸粒细胞白血病。

【病例讨论】

邹农医师(血液科) 病例特点为青年男性患者，病程已1年余，主要表现为不规则发热、乏力、大汗、消瘦，伴黄疸、腹泻等症状。查体可见多处浅表淋巴结肿大，肝脾明显肿大。轻度贫血，白细胞总数正常或轻度升高，血小板不低，血嗜酸细胞计数持续显著升高，多次骨髓涂片和活检也提示嗜酸细胞增多。多部位组织活检，包括颈部和腹股沟淋巴结、肝脏、结肠黏膜，均提示嗜酸粒细胞浸润，但病因未明。入我院后行脾切除、肝活检及脾门淋巴结活检术。患者曾接受较长时间的糖皮质激素治疗，也曾用过长春新碱(VCR)、CTX、MTX等细胞毒药物，外院曾予脾区放疗，效果均不佳。嗜酸细胞增多的常见原因包括：感染性疾病(如寄生虫感染和某些病毒感染)、药物过敏、自身免疫病、皮肤病、肺疾病等，该患者支持点不多。嗜酸细胞增多可继发于血液系统疾病，如慢性粒细胞白血病(CML)、真性红细胞增多症(真红)、霍奇金病(HD)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)。CML、真红等常有特异的血象和骨髓表现，该患者不支持。该患者有不规则发热、消瘦、全身多处淋巴结肿大、肝脾大，虽多次活检未明确诊断，仍需考虑恶性淋巴瘤，因此，我科建议切脾。如排除了各种继发因素，则可考虑特发性高嗜酸性粒细胞综合征(IHES)。IHES指血嗜酸粒细胞大于1.5×109/L，且持续半年以上，伴多器官受累，并除外其他引起嗜酸细胞增多的病因。如符合下列条件之一，即克隆性染色体异常、骨髓中幼稚细胞大于5%且小于19%，则可诊断嗜酸性粒细胞白血病。

李斌医师(放射科) 我院2004年2月患者X线胸片可见右侧肋膈角变钝，侧位片可见前纵隔肿大淋巴结。外院2003年7月胸部CT见胸腔积液，腋窝、上纵隔及前纵隔淋巴结肿大，腹部CT见肝脾大，胃小弯侧及肠系膜处疑有肿大的淋巴结，腹膜后淋巴结肿大，脾门淋巴结肿大。我院2004年1月腹部增强CT提示肝脾大，脾多发楔形梗死、坏死灶，腹腔及腹膜后淋巴结肿大，胆囊结石。总体印象为全身多部位、多系统淋巴结肿大，脾多发梗塞、坏死，结合临床有发热、嗜酸粒细胞增多的表现，考虑有以下可能：(1)淋巴瘤：影像学主要表现为多部位淋巴结肿大，且常出现淋巴结融合现象，增强后淋巴结周边有强化。(2)结核：常有感染中毒症状，淋巴结钙化较多见，中心呈干酪样坏死，由于肉芽肿性改变，增强后周边的环形强化比淋巴瘤强。(3)转移瘤：表现为多个孤立病灶，淋巴结多不融合。(4)其他：如感染，可引起淋巴结反应性增生，影像学表现多无特异性。综合患者临床和影像学表现，淋巴瘤可能性大。

周宝桐医师(感染科) 该患者嗜酸细胞增多的原因可能为：(1)寄生虫感染：是嗜酸粒细胞增多最常见的原因。原虫感染(如疟疾)，可出现白细胞增多，但患者无流行病学史和相应的临床表现，血涂片、骨髓也未发现原虫。蠕虫、吸虫感染也可引起嗜酸细胞增多。经多次查便虫卵、血清学指标以及结肠黏膜活检及肝活检，基本除外了血吸虫感染。经十二指肠引流液检查及肝活检，基本除外了肝吸虫感染。绦虫、囊虫感染也无证据。(2)某些病毒感染：患者相关检查中仅有HSV-IgM曾阳性，后转阴，无意义。HCV-Ab弱阳性，但HCV-RNA(-)，故不能诊断丙型肝炎，即使是丙型肝炎，也不能解释病情全貌。建议复查HCV-Ab。(3)结核：可有嗜酸细胞增多、发热、肝脾、淋巴结肿大。但TB-Ab、PPD均阴性，且病程1年余，经大剂量激素和免疫抑制剂治疗，未出现结核播散，故基本除外。(4)药物：无服用特殊药物的病史，不考虑。(5)血液病，尤其是淋巴瘤可能性大，易解释病情全貌。

史群医师(风湿免疫科) 自身免疫病方面主要考虑以下疾病：(1)变应性肉芽肿性血管炎(CSS)：可有嗜酸细胞增多。但有以下不支持点：第一，患者没有哮喘、过敏性鼻炎等病史；第二，CSS的呼吸道受累较突出，虽可累及消化道，但肝脾、淋巴结肿大少见；第三，CSS常出现核周型-抗中性粒细胞抗体(P-ANCA)(+)，该患者ANCA(-)；第四，CSS的病理除嗜酸细胞浸润外，常有坏死性血管炎和肉芽肿改变，该患者多部位活检的病理结果与之不符。(2)系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等也可继发嗜酸粒细胞增多，但患者缺乏相应的临床表现，不支持。该患者以肿瘤，尤其是血液系统肿瘤可能性大。

姚方医师(消化内科) 患者病初曾有腹泻，外院结肠镜提示左半结肠溃疡，激素治疗后复查结肠镜溃疡好转，但腹泻依旧，故腹泻与原因未明的系统性疾病伴嗜酸细胞增多有关。其嗜酸细胞增多的原因以血液系统恶性肿瘤可能性大，必要时可考虑胃镜或肠镜下再取活检。

郭丽娜医师(病理科) 患者的脾脏重约1500 g，内含一大的囊腔，囊壁厚、光滑，囊内含坏死恶臭液体。镜下显示该囊壁有很多浆样细胞浸润，易见嗜酸细胞。脾内血管壁增厚，脾窦中大量浆样细胞沿血管壁浸润。肝汇管区严重浆样细胞浸润，被膜有增厚的血管，大量浆样细胞沿血管壁分布，肝索基本正常，有个别浆样细胞浸润。淋巴结同样可见大量浆样细胞浸润。脾、肝及淋巴结的免疫组化显示：CD43(++)，CD3(++)，NK-1(+)，CD20(±)，CD79(±)，CD1（(-)，CD23(-)，CD10(-)，说明镜下所见浆样细胞实质上都是T淋巴细胞，故诊断为脾、肝、淋巴结T细胞淋巴瘤；脾多发梗死及囊性变，合并感染及脓肿形成。该患者属浆细胞样T细胞淋巴瘤(plasmacytoid T-cell lymphoma)，很少见，其比例小于10%，特点为浆细胞样T淋巴细胞主要分布在血管周围。

赵永强医师(血液科) 患者病程已达1年余，辗转于多家医院，始终未能明确其嗜酸细胞增多的原因，最终经过切脾而明确诊断。外周血嗜酸粒细胞绝对值大于0.4×109/L即称为嗜酸性粒细胞增多症，分轻度、中度和重度，其嗜酸粒细胞绝对值分别为0.4～1.5×109/L、1.5～5.0×109/L和大于5.0×109/L。该患者为中度升高。嗜酸粒细胞增多症的原因有继发和原发之分。继发因素多为寄生虫感染(常为蠕虫感染，嗜酸粒细胞呈中-重度升高)、过敏、结缔组织疾病、呼吸道疾病和消化道疾病等。继发于肿瘤者也并非少见，如继发于淋巴瘤(一般为轻度升高)、CML和其他实体瘤。该患者最后诊断为恶性淋巴瘤，但其嗜酸细胞呈中-重度升高，较少见。确无继发因素者应考虑特发性高嗜酸性粒细胞综合征/嗜酸粒细胞白血病。无论是继发因素所产生的异常T细胞还是原发的克隆性增殖的恶性细胞，通过细胞因子IL-2、IL-4、IL-5和γ- IFN等，促进嗜酸粒细胞的分化、发育和成熟，引起嗜酸细胞增多。近期有文献报道称IL-5的作用尤为重要。本病例再次说明临床上继发性血液学异常远多于原发者，对于嗜酸细胞增多症应努力寻找继发因素。

【点评】

当临床上高度怀疑淋巴瘤时，不能凭一两次病理检查阴性而轻易放弃诊断。另外，本病例的诊断也发扬了协和医院多年来形成的临床科室和辅助科室、临床医师与病理医师沟通与交流的优良传统。 (沈悌医师)

病例来源：中国医学论坛报