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【病历摘要】

患者女性,67岁,因“肉眼血尿,左侧腰腹痛1天”来我院急诊。患者当日晨起后无明显诱因排鲜红色全程肉眼血尿,左腰部及左下腹阵发性绞痛,自服去痛片疼痛不能缓解。伴恶心,呕吐胃内容物,不发热。（肉眼血尿和腰腹痛将鉴别诊断的范围缩小到泌尿系统疾病。首先考虑常见病泌尿系结石。血尿和疼痛是泌尿系结石的突出表现,其疼痛多局限于一侧腰腹部,性质为绞痛或隐痛,阵发性或持续性,可向会阴或大腿内侧放射。患者的疼痛特点符合典型的肾绞痛,恶心呕吐可能是输尿管梗阻后反射性迷走神经兴奋的表现。进一步的病史采集和查体应重点围绕泌尿系结石进行。）

【既往史】

患者否认既往有类似症状,无特殊饮食嗜好,很少饮茶。有高血压和2型糖尿病多年。

【体格检查】

T 36.7℃,P 105次/分,R 24次/分,BP 170/90 mmHg。神清,痛苦貌,全身皮肤散在淤斑,心肺(-),腹软,无压痛反跳痛,肝脾肋下未及。左肾区叩痛(+)。（虽然病史和查体没有提供进一步证据,但泌尿系结石仍是第一考虑。老年人还应警惕泌尿系肿瘤,因为全程肉眼血尿也是肾癌,输尿管癌或膀胱癌的常见症状。肾或输尿管肿瘤所致的凝血块可阻塞输尿管,引起肾绞痛。但皮肤淤斑不能用泌尿系统疾病解释,应当考虑到有可能存在系统性出血性疾病,肉眼血尿和疼痛只是其在泌尿系统的表现。）

【实验室检查】

血白细胞(WBC) 5.98×109/L,中性70.4%,血红蛋白(Hb) 117 g/L,血小板(Plt)302×109/L;尿比重(SG)1.025,WBC 15个/μl,RBC 200个/μl;尿沉渣红细胞镜检100%正常形态。肝肾功能正常;凝血酶原时间(PT) 12.5s(正常值10.9~13.6 s),国际标准化比值(INR) 1.02(0.88~1.12),活化部分凝血活酶时间(APTT) 87.1 s(20.90~34.60 s),纤维蛋白原(FBG)4.34 g/L(1.88~4.35 g/L),D-二聚体正常。腹平片未见结石影。腹部超声:左侧肾盂分离1.2 cm,上段输尿管扩张。未见结石征像,膀胱内有1.3 cm×0.6 cm大小中低回声,随体位变化而移动,结合临床考虑为血块。腹部CT:双肾(-),左侧肾盂积水,上段输尿管扩张,肝脏、胆囊、脾脏、胰腺及肾上腺未见异常。（各项检查未能证实泌尿系统肿瘤或结石的诊断。膀胱内有血块,左肾盂及输尿管扩张,表明疼痛很可能为血块阻塞输尿管所致。患者有皮肤淤斑,肉眼血尿,APTT明显延长,高度提示存在某种系统性出血性疾病。诊断思路从泌尿系统扩展至全身。）

患者在急诊留观期不断出现新发皮肤淤斑及皮下血肿。由于疼痛剧烈,多次予盐酸曲马多镇痛。用药后腹痛可缓解,但恶心呕吐明显加重,伴眩晕、头痛,不敢睁眼,站立不稳。

查体: BP 200/70 mmHg,HR 85次/分,瞳孔等大等圆,对光反射正常,无眼震。四肢感觉及活动正常,生理反射存在,病理反射未引出。（有出血性疾病的患者出现头晕、头痛等症状时首先要排除颅内出血,应立即行头颅CT检查。若CT阴性,则最有可能是镇痛药的副作用。曲马多属于非阿片类中枢性镇痛药,该药与阿片类受体结合能力较弱,主要通过抑制神经突触细胞摄取去甲肾上腺素,阻断感觉神经传导的方式达到镇痛目的。头晕,恶心,呕吐是该药常见的副作用,尤其易发生于老年人。）

头颅CT除腔隙性脑梗塞外无异常发现,考虑药物副作用所致,停用曲马多并对症处理后症状逐渐缓解。追问病史,患者2个月前曾因左肩皮肤脂肪瘤行手术切除,术中出血不止,术后伤口持续渗血1个月,伴全身皮肤淤斑和皮下血肿,曾在外院多次输血浆治疗,输血后出血好转。否认应用抗凝剂。我院用正常血浆1 ∶ 1纠正患者血浆,纠正前APTT 65.4 s,纠正后58.5 s,不能纠正。

（根据补充病史我们更加确定患者存在系统性出血疾患,由于为老年女性,否认出血性疾病家族史,因此获得性出血性疾病可能性更大。常见先天性出血性疾病有遗传性血友病,一般幼年发病,患者绝大多数为男性,且有家族史,与本例患者不符。该患者出血以皮肤淤斑、内脏出血为主要表现,且血小板计数正常,基本可除外血管或血小板因素导致的出血。由于APTT明显延长而PT正常,所以考虑内源性凝血通路上的凝血因子(包括因子Ⅻ,Ⅺ,Ⅸ,Ⅷ)缺乏或存在这些因子的抗体或病理性抗凝物,如属于磷脂抗体范畴的狼疮抗凝物(LA)。此时应首先进行患者血浆与正常血浆1 ∶ 1纠正实验,如果APTT能够纠正,则表明血浆中缺乏某种因子;如果APTT不能纠正,则后者可能性较大。该患者APTT不能被纠正,因此首先考虑获得性凝血因子抗体形成。其中最常见的是因子Ⅷ抗体。需要说明的是,抗磷脂抗体在体外虽可导致APTT延长,但临床上患者并无出血征象,而主要表现为血栓形成,与本例患者情况不符。）

外院曾查各因子活性: 因子Ⅱ 103.7%,因子Ⅶ 88.6%,因子Ⅷ 3.0%,Ⅸ因子10%,因子Ⅹ 179.1%,因子Ⅺ 11%(各因子活性正常值为50%~150%)。我院查抗因子Ⅷ抗体强阳性,为49 BU/ml,因子Ⅸ抗体阴性。我院将患者血浆稀释后查各因子活性:因子Ⅱ 173.7%,因子Ⅶ 118.6%,因子Ⅷ 6.8%,因子Ⅸ 44.3%,因子Ⅹ 179.1%,因子Ⅺ 91%。诊断:获得性血友病A。

至此诊断已经明确,该患者体内产生了抗Ⅷ因子抗体,使得Ⅷ因子活性明显下降,APTT明显延长,造成了反复多部位出血。但外院结果提示Ⅷ因子,Ⅸ因子,Ⅺ因子的活性均明显下降,这又如何解释呢?是否同时存在抗Ⅸ因子和Ⅺ因子抗体?同时存在多种凝血因子抗体的现象是极为罕见的,出现上述结果原因我们分析可能是实验方法不当。我们知道,测定单个凝血因子活性的方法,是用待检者血浆与缺乏该因子的血浆混合,通过测定混合后血浆的APTT,来计算出该凝血因子活性。由于患者体内存在抗凝物质,APTT明显延长,因此与APTT相关的凝血因子活性测定都会受到影响,普遍表现为活性偏低。为了消除抗凝物质的影响,应根据抗体滴度将待检血浆稀释后再作测定,此时抗体在血浆中的浓度大大降低,对APTT的影响趋于消失,这样才能够得到相对准确的结果。

获得性因子Ⅷ抑制物可见于血友病A患者输注血液制品后,也可发生于非血友病人群如产后或怀孕妇女,自身免疫性疾病患者,也可发生于既往健康的患者,称之为自身抗体型因子Ⅷ抗体,该病又被称为获得性血友病A。获得性血友病A平均发病年龄为65岁,出血表现类似于遗传性血友病,但关节腔出血发生率相对较低。自身抗体的产生与免疫机制异常有关,Green等统计,约半数获得性血友病A患者有基础疾病,18%的患者有自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎与系统性红斑狼疮等);7.3%与妊娠和分娩有关;6.7%与恶性肿瘤有关;5.6%与药物有关;4.5%与各种皮肤病有关;还有11.8%可能与其他一些疾病有关。诊断获得性血友病A之后需认真除外上述疾病。应该指出,46.1%的患者无任何原因可寻,多为老年人。

给予患者泼尼松40 mg qd口服,环磷酰胺 200 mg qod静推治疗,同时补充凝血酶原复合物800 U/d~1200 U/d,加强血压和血糖控制。治疗3周后患者的皮肤淤斑和皮下血肿基本吸收,未再出现新发出血,尿色变清,复查Ⅷ因子活性上升至6.8%。目前仍在接受激素加免疫抑制剂治疗。筛查各项免疫指标均阴性,肿瘤血清标记物及影像学检查未见肿瘤征象。

经全面检查未发现与获得性血友病A有关的其他疾病,故得以将治疗集中在该病本身,主要包括止血和消除自身抗体两方面。当抗体滴度<5 BU/ml(低滴度),可考虑应用大剂量因子Ⅷ;滴度≥5 BU/ml(高滴度),可应用活化凝血酶原复合物(APCC),猪因子Ⅷ,重组活化因子Ⅶ(rFⅦa)。约30%~40%的患者抗体自行消失,病情可自行缓解,这类患者自身抗体大多滴度较低。本例患者抗体滴度很高,出血严重,必须给予免疫抑制治疗。据报道多数获得性血友病A患者对免疫抑制治疗反应良好,而大剂量免疫球蛋白在消除抑制物方面疗效并不确切。

【讨论】

非先天性血友病A患者产生的抗因子Ⅷ自身抗体,如导致出血即称为获得性血友病A,该病在我国均为个例报告,国外有数百例报告,发病率低于先天性血友病A。通过这个病例可加深对该病的认识。

病例来源：中华肾脏杂志