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1998 年新一代核苷类抗HBV 药物LAM 的临床应用，使慢性乙型肝炎的抗病毒治疗进入了一个新纪元。随着新的抗病毒药物不断问世、全球最新循证医学证据的获得、慢性乙型肝炎防治指南或共识的制订和更新，以及临床经验的不断丰富，从而逐步提高了慢性HBV 感染抗病毒治疗的水平并推动了慢性乙型肝炎治疗的进程。

【一般资料】

患者，女性，58 岁。

【病史】

1980年查体发现乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阳性，肝功正常，未进一步诊疗和复查。于1986 年出现肝功反复异常[ 丙氨酸氨基转移酶（ALT）57~10^6 U/L ] ，间断保肝治疗，效果欠佳。

【查体】

于2004 年5月B超检查提示：肝硬化、脾大，给予拉米夫定（LAM）100 mg/d 抗病毒治疗，此时ALT 69 U/L，HBsAg 、乙型肝炎e抗原（HBeAg ）和抗-HBc 阳性，HBV-DNA 9.1×10^7 拷贝/ml 。LAM 治疗3个月时，ALT 复常，HBV-DNA 降至1.1×10^6拷贝/ml；6个月时，HBV-DNA 为8.3×10^4拷贝/ml，HBeAg 仍阳性。

【治疗过程】

此后继续LAM 治疗，但未定期复查。

2005 年10 月，即LAM 治疗1年5个月时，患者出现食欲下降、乏力和下肢水肿，查ALT 113 U/L 、AST 139 U/L 、白蛋白33 g/L， HBV-DNA 为7.12×10^6拷贝/ml ，酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸（YMDD ）变异（+），B超检查：肝硬化、脾大、少量腹水。

于2005 年11 月改用阿德福韦酯（ADV）10 mg/d 抗病毒治疗，6个月后ALT 56 U/L，HBV-DNA 为5.2×10^5拷贝/ml ，此后HBV-DNA 波动于1×10^5~5×10^6拷贝/ml，HBeAg 阳性。2007年7月，ALT 81 U/L，HBV-DNA 1.33×10^6拷贝/ml ，加用LAM 治疗，治疗6个月时，ALT 44 U/L，HBV-DNA 8.77×10^3拷贝/ml 。

于2009 年1月即ADV 加用LAM 治疗17 个月时，患者再次出现食欲下降、全身乏力、尿色加深，本院查ALT 194 U/L 、AST 239 U/L 、白蛋白32 g/L ，总BIL 为78 μmol/L；HBeAg 177.83 S/CO （美国Abbott 公司定量检测），HBV-DNA 6.67×10^6拷贝/ml 。收住院后给予异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽静滴等保肝治疗，间断输注人血白蛋白等支持治疗；进一步查HBV 基因型耐药变异检测，结果为rtL180M 、rtM204V 、rtA181V 、rtN236T 变异，将抗病毒治疗改为恩替卡韦（ETV）1.0 mg/d 联合ADV 10 mg/d， 病情逐步缓解而出院。ETV 联合ADV 治疗3个月时，肝功复常，HBV-DNA 3.26×10^4拷贝/ml；6个月时，HBV-DNA 3.1×10^3拷贝/ml，HBeAg 5.72 S/ CO ；治疗12 个月时，HBV-DNA＜1×10^3拷贝/ml， HBeAg 血清转换。此后，治疗1年6个月时，肝功稳定，HBV-DNA＜1×10^3拷贝/ml，HBsAg 、抗-HBe 和抗-HBc 仍阳性，将ETV 减为0.5 mg/d 继续联合ADV ，每3个月复查，病情稳定，持续HBV-DNA＜1×10^3拷贝/ml 、HBeAg 血清转换。

【讨论】

本病例为慢性HBV 感染患者，HBsAg 阳性多年，出现肝功反复异常，并导致肝硬化。虽采用了LAM 进行抗病毒治疗，但该患者病毒量高，疗效欠佳。用药6个月时，HBV-DNA 虽降低了1000 倍（3个log ）；但仍＞10^4拷贝/ml ，后出现YMDD 变异，造成乙型肝炎肝硬化发生失代偿。换用ADV 后，病情好转，HBV-DNA 虽降低，但仍≥1×10^5拷贝/ml 。加用LAM 治疗，HBV-DNA 继续下降，但仍未阴转（＞1×10^3拷贝/ml ），后再次发生肝炎的发作，出现黄疸和肝脏失代偿，进一步查HBV 基因型耐药变异检测，明确为LAM 和ADV 相关的多重耐药变异。此时肝脏炎症明显，机体免疫系统正处于针对HBV 的免疫清除状态。改用ETV 1.0 mg/d 联合ADV 抗病毒治疗，同时加强保肝和支持治疗，肝功逐步复常，HBV-DNA 低于检测水平，并发生HBeAg 血清转换，且病情稳定。

病例来源：医脉通