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副肿瘤性边缘叶脑炎一例

【概述】

副肿瘤性边缘叶性脑炎（paraneoplastic limbic encephalitis, PLE)是以题叶和边缘系统损伤为主的神经系统副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS)，其临床主要表现为进行性短时记忆缺失、颞叶癫痫发作、精神行为异常等，一侧或双侧颞叶在T2WI和FLAIR相上呈高信号。

1968年Corsellis等首先提出“边缘叶性脑炎(limbic encephalitis，LE) ”以描述一些有严重的短时记忆缺失的患者，由于这些病例主要损伤在边缘系统且患者多伴有肿瘤，因此又称之为副肿瘤性边缘叶性脑炎。其原发肿瘤主要见于小细胞肺癌，其它可见于卵巢癌、乳腺癌、睾丸癌、胸腺瘤、淋巴瘤、畸胎瘤等。本研究就1例经肿瘤病检证实为以双侧畸胎瘤为原发肿瘤的PLE分析报道如下：

【一般资料】

患者为36岁女性。主因情绪不稳1周，不语、大小便失禁1d。患者于一周前无明显诱因出现睡眠差，情绪不稳，疑心大，反复诉其头痛，要求家属带自己检查，在外院行头颅CT检查未见异常，诊断考虑“(1)器质性精神障碍？（2）焦虑抑郁障碍？”，给予舒必利等药物治疗后未见明显好转，近3天来说自己看到不在场的熟人在身边，且情绪容易波动，心情时高涨时低落，1d前在外院住院时病情加重，出现不语，自笑，伴有大小便失禁。以“木僵状态：（1)脑器质性精神障碍？(2)心境障碍?”收入精神科治疗。

【既往史】

患者体健，否认有特殊病史，已生育一子，家族史:舅舅有痴呆病史。查体:意识不清，可见嘴唇不自主运动，衣着不整，年貌相符，接触被动，问 话不答，检查不合作，定向力无法获知，思维内容不暴露，情绪不稳定，情感反应欠协调，病理性意志活动增强，未获明显冲动或消极，自知力缺。T36℃， P19 次/min，R82 次/min，Bp130/80 mmHg，甲状腺无肿大，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿罗音，右腹可触及一包块，双侧鼻唇沟等称，四肢肌力5级，四肢肌张力正常，双侧腱反射等称引出，病理反射未引 出，脑膜剌激征阴性，余神经系统查体不合作。

【辅助检查】

血、尿、大便常规、血生化、甲状腺功能检查正常。脑脊液检查：白细胞15X10E6个/L，红细胞 1X10E6个/L，糖3.6 mmol/L，蛋白0.48 g/L，氯化物113 mmol/L，脑脊液寡克隆区带检查为阴性， IgG16 mg/L,IgA 1. 5 mg/L，头颅MRI未见明显异 常，脑电图示有阵发性散在慢波发放，中度异常脑电图，腹腔B超提示腹腔偏右侧以囊性为主的巨大混合性包块，心电图正常。

【诊治经过】

入院后根据脑脊液结果考虑病毒性脑炎可能，给予更昔洛韦、奥德金治疗，同时转入神经内科继续治疗，患者病情有所加重，入院后第3d神志呈浅昏迷，嘴唇仍有不自主运动，有摸索动作，有时自言自语，吐词不清，瞳孔对光反射稍迟钝，双眼向左凝视，压眶反射存在，体温38℃，双肺可闻及痰鸣音，病理征（-)，颈强3指，行胸腹部及盆腔 CT提示（1双肺感染）2)腹部巨大囊性包块）3) 盆腔囊性包块，考虑畸胎瘤可能。第4d早上患者突然出现右上肢抖动，四肢强直样改变，双侧瞳孔4mm，心率132次/min，血氧饱和度87%，持续约3min，立即给予德巴金静滴后症状缓解。

经全院会诊后患者转至重症医学科继续治疗，检查肿瘤标志物：AFP 43.2 ng/ml，SCC 2.4 ng/ml，复查头MRI提示脑实质平扫及增强未见明显异常。经患者家属同意及术前准备，患者于第8d在全麻下行 剖腹探查+左侧卵巢包块切除+左侧输卵管切除+ 右侧卵巢畸胎瘤剔除剥离术+子宫肌瘤摘除术，经病检提示：(1)左侧卵巢未成熟畸胎瘤；（2)右侧卵巢囊性畸胎瘤）3)子宫平滑肌瘤。手术后转回神经内科行抗癫痫、抗感染、营养神经对症支持治疗25 d后，患者病情有所好转，神志恍惚，无发热、抽搐，双侧瞳孔2.5 mm，对光反射存在，四肢肌张力增高，颈强2指，余神经系统查体不合作。随访和预后:患者出院后随访缺失，预后不佳。

【讨论】

神经系统副肿瘤综合征发病率低，常见的种类包括Lambert-Eaton肌无力综合征、脑脊髓炎、皮肌炎等，它们在大约0.01 %的肿瘤患者中发生，而副肿瘤性边缘叶性脑炎是其中较少见的一种。副肿瘤性边缘叶性脑炎的病变主要侵犯边缘系统，包括海马、杏仁核、扣带回等，由于边缘系统参与高级神经、精神活动，因此副肿瘤性边缘叶性脑炎的临床首发症状以神经精神症状为主，主要表现为近记忆力障碍、精神行为异常、幻觉、癫痫发作等。头颅T2WI和FLAIR像可在一侧或双侧颞叶及其内侧面呈高信号，但并非为特异性改变。脑电图可正常或提示单侧、双侧颞叶出现慢波或尖波。脑脊液检查可有炎性改变，有淋巴细胞、蛋白、IgG增加，可有寡克隆带出现。总体而言，由于临床上缺乏特异性诊断，且患者的神经精神症状的出现比发现肿瘤要早，因此诊断有一定难度，容易被误诊，需要医师全面检查及综合头领MRI、脑电图、脑脊液检查等 提供的信息，来考虑患者是否有PLE的可能。

边缘叶性脑炎最初被认为是肿瘤相关性疾病，故起初又称之为副肿瘤性边缘叶性脑炎，直到有人发现LE患者体内存在电压门控钾离子通道抗体(voltage gated potassiumchannel，VGKC)，而其不伴肿瘤，且临床过程也是可逆行的，以及近年来许多抗神经元抗体如抗Hu、抗Yo、Ma2抗体等的检测，不仅提高了 PLE早期诊断，也使得人们对LE有了重新的认识：

LE是一种自身免疫性疾病，往往与肿瘤无关，而且免疫治疗有一定的效果。LE通常分为3类:病毒感染性 LE (limbic encephalitis caused by virus infection) 、自身抗体介导性LE ( autoantibody-mediated limbic encephalitis，AMLE)及自身免疫疾病伴随的LE(limbic encephalitis with autoimmune disease)。 目前认为副肿瘤性边缘叶性脑炎的发病机制是由于肿瘤抗原与神经系统细胞表达的抗原具有相似性，主要由T细胞介导的免疫反应，产生作用于肿瘤抗原的抗体与神经系统细胞表达的抗原相互作用从而产生炎性反应，细胞免疫和体液免疫可能共同参与该过程。因此积极治疗原发性肿瘤可以改善症状，国外相关病例报告也证实了这一点。这些相关抗体直接作用于两大类抗原:（1)细胞内或经典副肿瘤抗原， 包括 Hu，Ma2，CV2/CRMP5 和Amphiphysin 抗体等；(2)细胞膜抗原，包括电压门控钾离子通道抗体、N-甲基-D天冬氨酸受体抗体以及广泛地表达于海马和小脑神经纤维上的抗体。

Gultekin等提出了PLE的诊断标准: (1)病理检查发现边缘系统有病理改变或(2)具备以下临床特征:①临床有短时记忆丧失、癫痫发作、意识丧失或伴有边缘系统受累的精神症状;②首发神经系统症状与确诊肿瘤时间间隔少于4年;③排除肿瘤转移、感染、代谢性和营养性疾病、脑卒中以及治疗 原因引起的边缘性脑炎;④至少有以下之一:a)脑脊液有炎性变;b)头颅MRI的T2WI和FLAIR像在一侧或双侧颞叶及其内侧面呈高信号;c)脑电图提示有颞叶的癫痫改变或慢波。

之后Graus等修改了LE诊断标准：(1)亚急性起病的短时记忆丧失、意识混乱、精神症状和癫痫发作;（2)边缘系统受累的神经病理学证据或影像学证据，如MRI、SPECT、PECT; (3)排除其他病因所致的边缘系统功能障碍；4)出现神经系统症状5年内证实肿瘤的诊断或出现边缘系统功能障碍的典型症状时伴有特征性抗体，如抗 Hu、Ma2、CV2、amphiphysin、Ri 抗体等。

尽管这些诊断标准有助于诊断，但仍不够善。例如有些病例报告中患者症状典型但抗体检测、影像学检查为阴性。有40%-50%的PLE患者无任何副肿瘤性或抗神经元性抗体。国内相 关特征性抗体检测并非普及，可能存在一定的漏诊。在临床上LE应注意与HSE、桥本脑病、脑肿瘤等疾病相鉴别，由于这些疾病都可以受累边缘系统，故容易与LE混淆，头颅MRI和脑脊液相关检查可以帮助鉴别。临床治疗除类固醇激素外，环磷酰胺、 血浆置换法、切除肿瘤等法均被用来尝试治疗神经系统副肿瘤综合征，有一定的效果。

在本例报道中该女性患者以精神症状为首发症状，且亚急性起病，既往体健康，无精神病等特殊病史，因此要首先考虑器质性疾病的可能。收住院后患者病情加重且出现癫痫发作，并发现腹盆腔有占位性病变，抗病毒治疗未见明显好转，脑脊液提示有炎症改变，脑电图提示有慢波，符合Gultekin的PLE诊断标准，因此需要考虑PLE的可能。肿瘤切除后及继续相关治疗使得患者症状有所减轻。这也说明早诊断和治疗原发性肿瘤可部分改善或逆转PLE的症状，否则患者可能会导致认知障碍加重，持续性癫痫甚至死亡。对于急性或亚急性起病，主要症状为记忆障碍、精神行为异常及癫痫发作，病情加重的患者要考虑有LE的可能，同时认真行体格检查，寻找原发肿瘤并完善脑电图、头颅MRI、脑脊液检查、相关抗体检测等检查有利于协助PLE的诊断。由于临床上该类疾病尚少，人们还需要更进一步地研究才能更清楚地认识PLE。

病例来源：卒中与神经疾病杂志