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【一般资料】

患者，男，48 岁，

【现病史】

住院精神分裂症患者，病史24 年，予氯氮平系统治疗，病情控制后以150 ~200 mg/d 剂量维持，病情平稳，以情感平淡、意志减退、生活懒散为主要表现，有血脂升高、心电图异常（T 波改变）方面的不良反应，心肌酶及肾功能指标均正常。

【治疗用药】

因患者血脂高（以甘油三酯（TG）升高为主，最高2.5 mmol/L），予非诺贝特片0.3 g/d降脂治疗，1 个月以后复查，血脂恢复正常，但出现肌酐（Cr） 升高（133 μmol/L） 的情况，当时考虑为氯氮平所致的肾功能异常，予以定期监测，肾功指标处于波动的状态（Cr 在108 ~ 122 μmol/L 之间）。血脂正常1 个月后停用非诺贝特。约1 个月后复查时，再度发现血脂升高（TG 升高为主），再次使用非诺贝特0.3 g/d 降脂，约1 个月后复查，发现Cr、肌酸激酶（CK）及CK 同工酶CK-MB 升高，最高分别升至167 μmol/L、411 U/L 及26 U/L,患者本人否认不适，急查心电图较平日无变化。外院内科会诊，诊断不能明确，嘱予营养心肌及保肾治疗，予心肌极化液治疗8 天，并予阿魏酸哌嗪片保肾治疗，效果不明显，因考虑非诺贝特影响肾功能，停用。

约半个月后复查，Cr 降至148 μmol/L,CK-MB正常，CK 反而升至616 U/L,同时患者血脂全面升高（总胆固醇（CHO）6.45 mmol/L、TG 1.87mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）4.07 mmol/L），予辛伐他汀10 mg/d 降脂治疗。约1 个月后复查，血脂正常，Cr 129 μmol/L,尿素氮（BUN）及尿酸（UA）正常，CK 明显升高，升至969 U/L,患者仍诉无不适，活动不受限。半月后，患者自诉身上肌肉轻微疼痛， 平卧时呼吸困难，双下肢渐出现凹陷性水肿，活动无明显受限。

【辅助检查】

CK 9 650 U/L,CK-MB 30 U/L,Cr 157 μmol/L;心电图：T 波改变；超声心动图：左室大，收缩功能下降；胸片未见异常；血、尿常规无异常。

【初步诊断】

考虑患者出现横纹肌溶解症（RM），为辛伐他汀不良反应，

【用药处理】

立即停用辛伐他汀，予螺内酯40 mg/d、呋塞米20 mg/d 利尿，持续心电监护，监测肾功能、心肌酶、电解质，9 d 后复查，CK 892 U/L,Cr 161 μmol/L,患者双下肢水肿明显减轻，肌痛感及平卧时呼吸困难现象消失。半个月后水肿消失。之后每月复查，上述指标均有所下降，3 个月后心肌酶指标完全正常，半年后肾功能指标完全恢复正常。约1 年后，我院有条件监测内分泌指标后，发现该患者甲状腺功能减退（以下简称甲减），血清促甲状腺激素（TSH）36.4 mIU/L,血清游离T4（FT4）0.56 ng/dL.

【讨论】

降脂药物一般较为安全。他汀类降脂药物单用引起RM 的发生率为0.1% ~ 0.5%,辛伐他汀为他汀类降脂药，一般耐受性良好，大部分不良反应轻微且为一过性。在临床对照研究中不足2%的病人因辛伐他汀的不良反应而中途停药。肌病的报道很罕见，但来源于骨骼肌的血清CK 升高的情况已有报道。服用非诺贝特者则更为少见。该患者服用非诺贝特时，Cr 及CK 开始升高，换用辛伐他汀后，肾功能指标异常，CK 明显升高，并且出现肌痛、以及心肾功能不全的体征。停用辛伐他汀、加强利尿、保肾治疗后，上述异常表现均消失。现考虑系服用降脂药后，导致横纹肌溶解，使细胞膜的完整性改变，细胞内的物质如酶类、肌球蛋白、钾、磷、Cr 等释放入血，故而生化检查可见CK 异常升高，同时加重肾脏负担，导致水钠潴留，最终出现心功能不全。

该患者服用非诺贝特片就出现药源性肌病，可能因为患者本身存在甲减， 较甲状腺功能正常的人来说，更容易发生药源性肌病。

该患者发生横纹肌溶解分析原因如下：①与服用辛伐他汀有直接关系。目前，他汀类药物引起横纹肌溶解的发病机制尚未完全明了，研究认为大致有以下几点：第一，胆固醇降低本身即可诱发肌毒性。他汀类可降低血浆胆固醇水平，胆固醇为细胞膜的主要组成部分，其水平降低本身即可通过减少膜的流动性从而产生包括骨骼肌在内的毒性作用。第二，干扰骨骼肌细胞内的甲羟戊酸途径，影响到骨骼肌细胞的生长和分化，导致骨骼肌细胞过早凋亡。第三，影响线粒体内的氧化代谢和细胞凋亡，肌原细胞线粒体内辅酶Q10缺乏，影响细胞正常氧化呼吸功能，引起循环血中乳酸盐与丙酮酸浓度升高，进一步导致辅酶Q10浓度降低，最终导致细胞凋亡和横纹肌溶解。第四，他汀类药物能使相关基因表达增强。②患者本身患有甲减，甲减患者能量代谢较低， 他汀类药物使辅酶Q10缺乏，线粒体功能紊乱，抑制能量产生，两因素并可加重细胞能量耗竭死亡。③辛伐他汀主要经过细胞色素P （CYP）450 同工酶（CYP3A4）代谢。当辛伐他汀与其他通过CYP3A4 酶代谢的药物如大环内酯类抗菌药、三环类抗抑郁药、非二氢吡啶类钙离子拮抗药、胺碘酮、西咪替丁等药物联用时，就会导致对CYP3A4 酶的竞争性抑制，减少该酶对药物的降解活性， 增加辛伐他汀不良反应的发生，增加肌病发生风险，特别是药物剂量较大时更易产生。该患者长期服用的氯氮平，为非典型抗精神病药，对脑内5-HT2A受体和DA1受体的阻滞作用较强，对DA4受体也有阻滞作用，对DA2受体的阻滞作用较弱，此外还有抗胆碱M1、抗组胺H1及抗α 肾上腺受体作用，氯氮平抗精神病机制与协5-HT、DA 系统的相互作用和平衡有关，口服吸收迅速、完全，几乎完全在肝脏代谢，主要经CYP1A2、3A4、2D6 代谢。尽管该药治疗效果肯定，但不良反应较大，尤其对代谢影响明显，易引起患者出现代谢综合征，血脂升高，此时精神科医生一般倾向于饮食、运动疗法，同时可能加用降脂药物。当氯氮平与辛伐他汀同时使用后，可通过竞争性抑制，加重辛伐他汀的不良反应。

病例来源：中国执业药师