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【主诉】

上腹部疼痛伴恶心、呕吐、黑便半月余

【病史】

患者女，62岁，体能状态（PS）评分1分。患者因“上腹部疼痛伴恶心、呕吐、黑便半月余”入院。胃镜示幽门增生病灶伴不全性梗阻。病理示幽门黏膜慢性炎症伴重度异型增生癌变，免疫组化（IHC）示肿瘤细胞人表皮生长因子（HER）2 （+++）。大便常规隐血（++），血红蛋白92.8 g/L，癌胚抗原（CEA）14.2 ng/ml，糖抗原199（CA199）>12000 U/ml。CT及胃磁共振成像（MRI）示胃窦幽门管胃癌浸润十二指肠球部，伴肝脏多发转移（转移灶超过5个）、幽门不全性梗阻，胃周及后腹膜多发小淋巴结，未见其他转移病灶。诊断为Ⅳ期胃癌。

【诊疗经过】

考虑到患者为Ⅳ期胃癌，目前无法行根治手术，因有不全性幽门梗阻伴少量消化道出血，决定先止血置营养管，给予FOLFOX[奥沙利铂+5-氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸钙]（3周方案）治疗，2个周期后，进食开始正常，无恶心呕吐等不良反应。拔除营养管，大便常规隐血逐渐从强阳性转为阴性，血红蛋白维持在（90～100） g/L，体重有所增加，肿瘤指标较前无改变。3个周期后CT及MRI示胃病灶及肝转移病灶无明显改变。加用曲妥珠单抗联合化疗，2个周期后，CT及MRI均提示胃病灶及肝转移灶同时缩小，CEA及CA199均有所下降。再次进行3个周期的曲妥珠单抗联合化疗，CT及MRI显示肿块和淋巴结及肝转移灶明显缩小，肝转移灶数目减少，疗效评价为部分缓解（PR）， 生活质量明显改善，PS评分0～1分。继续维持化疗加靶向治疗5个周期后，影像学复查效果良好，原发病灶及转移灶继续缩小。患者自行去外院接受放疗，中断化疗加靶向治疗2月余，来院复查，出现进食后恶心呕吐等不全性幽门梗阻症状。影像学显示肿块及幽门附近高度水肿，原发病灶及部分肝转移灶均增大，至疾病进展时间（TTP）超过13个月。经过全院多学科专家组（MDT）讨论，考虑疾病进展和幽门梗阻，原发病灶及转移灶较发现时已明显缩小，有根治可能，遂行剖腹探查。术中探查见腹腔少量腹水，肝脏呈脂肪肝改变，左肝表面可及2枚肿块，右肝可及1枚肿块，质地较硬，胃窦部可及1枚肿块，累及十二指肠及胰腺头部。行“肝多发肿瘤切除+右半结肠切除术+胰十二指肠切除术+child重建”。术后病理示胃窦部肿瘤（5 cm×5 cm×2.5 cm），为溃疡型中低分化腺癌，HER2（+++） ，侵出浆膜，侵犯十二指肠及胰腺。转移情况：胃小弯淋巴结0/7枚，胃大弯淋巴结1/6枚，胰周淋巴结0/1枚，见（肝）腺癌浸润或转移，有大片坏死。结合病史及IHC，转移灶肿瘤符合胃肠道来源，结肠未见癌浸润。患者术后恢复良好，出院，准备继续化疗加靶向治疗。

【思考点】

1、晚期胃癌伴幽门梗阻或消化道出血的治疗策略：晚期胃癌伴幽门梗阻非常多见，以往需要外科干预，行姑息性手术，往往患者全身情况较差，无法得到生存获益。指南推荐的置入支架，临床应用效果不理想。我们通过胃镜下置入空肠营养管，给予肠内营养的同时联合化疗，减少了姑息手术可能带来的并发症，又能使患者改善营养情况，耐受化疗。如无法置入空肠营养管，也可行空肠造瘘术。消化道出血分为肿瘤所致的出血和相关症状或治疗引起的出血，胃癌患者急性出血往往需要内镜下止血或手术介入，少量或慢性出血可在保守治疗的同时进行放化疗。本例患者有黑便，量不多，血红蛋白基本无动态下降，因此，我们在密切观察下行静脉化疗，患者大便隐血转阴，病情逐步稳定。这例患者置营养管支持到联合化疗加靶向治疗，概念上可以理解为从姑息化疗到转化化疗，为手术根治提供了机会。我们将进一步观察后续疗效。

2、晚期胃癌患者化疗方案的选择：我国胃癌早期诊断率不高，患者就诊时往往已转移扩散，只能采取化疗为主的综合治疗。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）最新指南推荐铂类和氟尿嘧啶两药联合方案。三种细胞毒药物联合应用适于PS评分较高的患者，其循证依据来源于V325和REAL-2这两项Ⅲ期临床研究。V325中3周方案的DCF（多西他赛+顺铂+5-FU）组TTP较CF（顺铂+5-FU）组明显延长（5.6个月对3.7个月，P＜0.001），中位总生存期（OS）较CF组明显延长（9.2个月对8.6个月，P＝0.02）。REAL-2研究提示奥沙利铂用于晚期胃癌一线治疗的疗效并不劣于顺铂，因此，ECF（表柔比星+顺铂+5-FU）及其衍生方案及DCF方案作为晚期胃癌化疗的一类证据推荐。有越来越多的临床研究表明，三药联合方案不优于两药联合，且毒性加大。本例患者因初始发病有幽门梗阻无法口服药物， 又考虑到可应用曲妥珠单抗及有高血压病史，因而放弃了含蒽环类药物，以免加重心脏毒性，最终确定两药联合的FOLFOX方案。

3、胃癌个体化靶向药物的应用：本例患者经过3个周期的化疗，效果不理想，加用曲妥珠单抗2个周期后影像学提示肿瘤明显缩小，肿瘤标志物也同步下降，提示靶向药物的加入所起到的作用非常肯定，这和ToGA研究的结果很相符。ToGA研究显示，与单纯化疗（卡培他滨/5-FU+顺铂）相比，曲妥珠单抗联合化疗可显著改善HER2阳性[IHC（+++）或（++）/荧光原位杂交（FISH）（+）]晚期胃癌患者中位OS（16个月对11.8个月），死亡风险降低35%。本例患者曲妥珠单抗疗效显著。此外，在ToGA研究中，治疗组在6个周期化疗加靶向治疗结束后单用曲妥珠单抗维持治疗，对延长患者的OS起到一定的作用。2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道的德国的HERMES研究也显示，化疗加靶向治疗6个周期后大于20%的患者曲妥珠单抗单药维持治疗，10个周期后大于40%的患者采用曲妥珠单抗单药维持治疗。本例患者化疗联合靶向治疗效果理想，不良反应较少，定期观察左室射血分数无明显变化，无进展生存（PFS）超过13个月。对于后续治疗，ToGA及HERMES研究提示单药曲妥珠靶向药物的维持应可行，维持治疗的时间和不良反应仍需要更多的实践和研究数据。

4、曲妥珠单抗联合化疗方案的选择:ToGA研究中采用的是曲妥珠单抗联合卡培他滨或5-FU加顺铂方案（XP/FP）。实际临床中使用的化疗方案众多，那么曲妥珠单抗联合其他的化疗方案是否也可以获得与ToGA研究相似的疗效呢？ HERMES研究结果显示，曲妥珠单抗联合铂类或氟尿嘧啶类或紫杉类化疗方案的中位PFS达6.8个月，同ToGA研究结果相似，且安全性良好。此外，2013年ASCO年会上报道的一项JFMC45-1102研究显示，曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗既往接受一种或以上化疗但未接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性胃癌患者，客观有效率（ORR）达37.2%，且耐受性良好。由此可见，曲妥珠单抗联合不同化疗方案用于HER2阳性晚期胃癌患者均可获得较好的疗效及安全性。

病例来源：医学论坛网