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【病史】

患者女,30岁。因咳嗽、喘憋20余天,加重1周入院。患者于20多天前受凉后出现咳嗽、咯少量白粘痰,活动后喘憋明显,无发热、咯血、胸痛。于外院查血常规WBC 14.9×109/L,中性粒细胞77%。X线胸片:双下肺片状影,右下肺为著。考虑为“气管炎”,予阿奇霉素250 mg/d治疗6天无效,病人喘憋进行性加重?熏夜间不能平卧,偶伴血丝痰。为进一步诊治收入我院。患者既往有反复“上呼吸道感染”,1976年患“急性肾小球肾炎”,此后间断尿蛋白(+),未监测肾功能。半年前因类似喘憋、伴头晕,于我院测血压150/100 mmHg,X线胸片提示“心功能不全”,经间断利尿、降压治疗症状有所缓解。

【分析】

年轻女性,急性起病、病程20天,发病诱因为呼吸道感染,以喘憋、不能平卧为主要表现,结合6月前的类似发作,考虑急性心功能不全可能性大。需要临床进一步证实,包括查体、心电图(ECG)及超声心动图(UCG)检查。

【查体】

T 36.2℃,Bp 130/90 mmHg,半卧位,面稍红,上肢穿刺部位可见瘀斑,下肢网状青斑,双侧颈静脉充盈。双下肺可闻及湿罗音,心界稍大,心率120次/分,奔马律,主动脉瓣第二听诊区可闻及III/6级舒张期杂音。肝脾不大,双下肢凹陷性水肿。ECG示:窦性心动过速;UCG示:主动脉瓣膜增厚,中度主动脉瓣关闭不全(AR)、轻度主动脉瓣狭窄(AS);左房、左室增大(收缩末内径43 mm),左室收缩功能减低(LVEF 25.4%)。肌酸激酶(CK)31 U/L,肌钙蛋白I(CTnI)阴性。予左氧氟沙星抗感染,吸氧、利尿、强心等治疗后,病人喘憋逐渐缓解。

根据体格检查病人有双下肺湿罗音,UCG示心脏扩大、左室收缩功能明显减低,“急性心功能不全”的诊断明确。经积极抗感染及强心、利尿治疗后心衰症状有所缓解。但临床上的诊断难点在于寻找急性心功能不全的病因。我们考虑病因有以下几种:⑴风湿性心脏病(RHD) UCG证实存在瓣膜病变,结合其发病年龄相对年轻,既往反复“上呼吸道感染”、“急性肾小球肾炎”,存在慢性RHD的基础,故应首先考虑RHD。但患者无风湿热反复发作的典型临床表现,如游走性关节肿痛、皮下结节或环形红斑,故诊断依据不足。⑵先天性心脏病 先天性主动脉瓣狭窄、继发性AR,病情可相当隐匿,逐渐出现左心室扩大及心功能不全;但此诊断应以瓣膜狭窄为主要病变,与本例特点不符。⑶病毒性心肌炎、缺血性心肌病或扩张性心肌病 本例UCG提示左房、左室扩大,应考虑心肌病变导致心脏扩大、心功能不全的可能,但均无法解释瓣膜病变。此时所遇到的困难,需要临床寻找更多的线索以求突破。

【实验室检查】

血常规:WBC(10.1～18.6)×109/L,中性粒细胞81%～93%,Hb(100～129)g/L,PLT 22×109/L。血涂片:部分细胞可见空泡,成熟红细胞中偶见盔形、三角形、不规则红细胞。PT+A:凝血酶原时间(PT)16.9s,部分凝血活酶时间(APTT)60.9s(正常值23.0～37.0),纤维蛋白原(Fbg)>4.5g/L(正常值2.0～4.0)。弥散性血管内凝血(DIC)全套:D-二聚体正常,纤维蛋白降解产物(FDP)(5～10) mg/L(正常值<5),3P(-)。免疫球蛋白(Ig):IgG、IgA、IgM均低于正常值。补体:C3正常,C4和CH50降低。抗核抗体(ANA)3次、抗dsDNA、抗可提取的核抗原(ENA)抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、自身抗体、抗心磷脂抗体(ACL)2次均阴性,狼疮抗凝物(LA)47.2～67.6s(正常值33.3～39.3s),血小板抗体IgG(PAIgG)252 ng/107PA(正常值<128)。

【既往史】

患者于1990年因皮肤瘀斑于外院查血小板(40～50)×109/L,监测PLT变化不大,未进一步诊治。近3年先后自然流产3次(均于妊娠11周左右)。外院曾查病毒学指标、宫腔镜、抗滋养层抗体、其丈夫精液及夫妇染色体均未见异常。患者曾出现日晒后口腔溃疡、面部发红,无皮疹、关节肿痛、口眼干、肌痛、肌无力。

【讨论】

常规检查发现关键的线索是严重的血小板减少,而以上讨论的心脏疾患均难以解释这种改变,因而使我们的诊断思路转向系统性疾病,也自然而然地以血小板减少为线索。

结合患者为年轻女性,有习惯性流产病史,而外院检查未明确病因的特点,临床上高度提示抗磷脂综合征(APS)的可能。

进一步检查证实患者符合APS的诊断标准:

⑴临床标准:妊娠失败(先后3次自然流产);

⑵实验室标准:2次LA阳性(虽未间隔6周以上)。目前国际上将不伴有自身免疫疾病、感染、肿瘤的APS称为原发性APS(PAPS)。本病例血小板减少的病程长达10余年,感染、肿瘤所致的继发性APS可基本除外;同时经筛查免疫学指标,尚无系统性红斑狼疮(SLE)等自身免疫病的证据。故目前诊断为PAPS。值得一提的是,ACL、LA作为目前临床上最常检测的抗磷脂抗体(APL),二者具有异质性,约80% LA阳性患者同时ACL阳性,20% ACL阳性患者同时LA亦阳性;且LA阳性患者发生血栓事件的比例高于ACL患者。因此临床上怀疑APS时,需同时测定LA和ACL。

那么,APS是否能解释其心脏病变、尤其是心功能不全呢?复习文献,APS(包括原发性和继发性APS)累及心脏可有不同的临床表现,其中以瓣膜病变、冠状动脉病变最为重要,少见的亦有心肌病变及心脏内血栓形成。

⑴瓣膜病变 文献报道发病率在35%～75%,且随机在心脏瓣膜病变的患者中测定APL高滴度阳性者亦达21%;主要累及二尖瓣、主动脉瓣;其机制被认为与APL在瓣膜表面沉积,从而激活内皮细胞有关。临床上多数患者无症状,而仅在体格检查或UCG时发现,只有5%的患者发展为心功能不全、甚至需要瓣膜置换手术。瓣膜病变与脑梗塞高度相关,提示瓣膜损伤形成血栓、易导致动脉系统栓塞。UCG检查有瓣膜增厚、赘生物2个特点,导致瓣膜关闭不全,而瓣膜狭窄者极为少见。本例患者有血小板减少病史10余年、习惯性流产病史3年,而心衰症状仅6个月,提示APS实际病程相当长,而心脏瓣膜病变进展十分隐匿,查体发现心脏杂音、UCG确证有主动脉瓣增厚(AR为主、轻度AS),均与文献报道的临床特点相符。但是患者年轻,UCG提示左室仅轻度增大,而左室收缩功能严重减低(LVEF仅为 25.4%),似乎很难单纯用慢性瓣膜病变解释,考虑尚存在其他心脏病变的可能。

⑵冠状动脉病变 Hamsten等在1986年首先通过回顾性研究发现APL阳性增加心肌梗死的危险性,且在特定人群(年龄<45岁,既往有动静脉血栓病史或不良孕产史)患心肌梗死的患者中测定APL阳性者亦达5%～15%;其机制与多种抗体(包括APL、抗β2糖蛋白I抗体、抗氧化的低密度脂蛋白抗体等)损伤相关;临床表现为不同类型的心血管事件(如心绞痛、心肌梗死等)。本患者无心肌缺血的典型胸痛,ECG、心肌酶谱可除外心肌梗死,UCG亦无局限性室壁运动异常,故此次的急性心功能不全很难用冠脉病变解释。

⑶心肌病变 为APS累及心脏的少见表现,其机制被认为是微血管血栓性病变导致心肌细胞收缩力下降、甚至心肌大面积坏死有关。主要表现为急、慢性心功能不全,UCG典型的室壁运动普遍减低具有重要提示意义。该患者的临床特点及UCG检查结果相符,特别是对APS积极治疗后在瓣膜病变仍存在的情况下,LVEF明显改善,也间接证实了该患者心肌受累的诊断。

进一步检查显示,病人有肾损害证据;尿蛋白100mg/dl,尿沉渣:红细胞3～5/高倍镜视野;尿蛋白定量(2.52～2.69)g/24h。血生化:白蛋白30g/L,A/G0.9,血清肌酐(Cr)282.9 umol/L(正常值53.0～132.6),尿素氮(BUN)13.6mmol/L(正常值1.07～7.14),肌酐清除率(Ccr)17.4 ml/min(正常值80～120)。B超和CT:左肾稍小,右肾小,位置下前移,脾大。彩超:双肾动静脉未见异常。

另一个值得讨论的问题是,患者既往有可疑“肾小球肾炎”病史,那么其肾脏损害是否与APS相关?APS的肾脏病理改变主要为肾血管血栓形成,从肾动/静脉主干到肾小球毛细血管的各级血管均可受累,以血栓性微血管病(TMA)最为典型。病理可见血管壁纤维素样坏死、增厚,血管腔内血栓形成、部分再通,免疫荧光检查无免疫复合物沉积;临床上可表现为不同程度的蛋白尿、高血压、肾功能不全。患者的肾脏损害的表现虽无特异性,但从一元论的角度出发,确实可用APS的肾脏受累解释。而进一步明确病因最直接、有效的方法是肾穿刺活检,对除外隐匿性SLE、狼疮性肾炎,或其他类型的肾小球肾炎同样意义重大。然而,患者有严重的血小板减少、出血倾向,且右肾为游走肾、双侧肾脏缩小,伴慢性肾功能不全,这些均为肾穿刺的绝对禁忌证。另外,进一步明确肾脏病理对治疗方案的选择并无更多帮助,因此我们最终放弃了肾穿刺活检的计划。

患者入院后出现间断头晕、一过性右上肢疼痛、无力。彩超示双上肢、双下肢动静脉未见血栓;经头颅多普勒(TCD)示:右颈内动脉终末段狭窄,右大脑前动脉血流减慢,右颈内动脉颅外段血流信号消失。头颅CT:双枕叶低密度影(右侧为著),梗塞可能性大,脑萎缩改变。心衰逐步控制后,患者仍间断诉气短,血气分析(自然状态):动脉血氧分压(PO2)65.0 mmHg。UCG示:中度肺动脉高压(PAP 65 mmHg)。

患者的APS有多系统受累表现,病情危重,是否可诊断为灾难性抗磷脂综合征(CAPS)呢?CAPS指APS患者同时或短期内(数天至数周)进行性出现≥3个部位血栓形成,常累及脑、肾、心或肺等重要器官,常因出现多器官功能衰竭?穴MOF?雪而死亡。该患者除了急性心、肾功能不全以外,还同时存在其他重要脏器受累的表现:(1)脑梗塞:患者有一过性右上肢无力,头颅CT证实有脑梗塞。(2)肺血栓栓塞(PTE):有严重的低氧血症及肺动脉高压。

在确诊CAPS后,用甲泼尼龙(MP)1.0g/d冲击3天,同时静滴丙种球蛋白(IVIG)10g/d 3天;继予泼尼松龙60mg/d,环磷酰胺(CTX)0.2g/d静脉推注,肠溶阿司匹林(75～100)mg/d、低分子肝素(速避凝0.4ml 2次/d皮下注射)过渡至华法林3 mg/d,经上述积极抗凝治疗后,患者无喘憋发作、夜间可平卧;复查血常规WBC 13.1×109/L,Hb 115g/L,PLT 181×109/L;尿蛋白(-)。肾功能:Cr 212.2μmol/L;PT+A:PT 30.1 s,PT 国际标准化比值(INR) 2.59,APTT 45.4s。UCG:LVEF 53%,肺动脉压正常;自然状态下血氧分压 89.4mm Hg。

从皮质激素、免疫抑制剂和积极抗凝的疗效来看,该患者的重要脏器功能均明显改善,亦证实了我们的诊断。

至此,以PAPS较为圆满、客观地解释了该患者的系统性损害的全貌。进一步需要考虑的是APS治疗方案的选择。由于目前缺乏大规模前瞻性对照研究的资料,APS的治疗仍是经验性的,主要针对高凝和免疫机制。(1)抗凝是APS最关键的治疗。通常开始采用肝素,然后用华法林长期维持(PT的INR应达到3.0)。(2)免疫抑制治疗对降低自身抗体滴度、改善预后意义重大。肾上腺糖皮质激素常用于合并有严重血小板减少或溶血性贫血的患者,对同时存在SLE或其他风湿性疾病的继发性PAS患者,需要联合应用免疫抑制剂,尤其是CAPS,如不及时治疗,会很快危及生命。目前尚无治疗该并发症的系统性研究。但有文献报道,其最有效的治疗为联合充分抗凝、大剂量皮质激素、IVIG和血浆置换。　

【出院诊断】

灾难性抗磷脂综合征。1年后随访,泼尼松龙渐减量至5 mg/d、CTX累积量10 g,持续华法林抗凝治疗。病人无呼吸困难、肢体无力;复查血常规:WBC 7.3×109/L,Hb 126 g/L,PLT 148×109/L。Cr 154.7 μmol/L。UCG:AR、AS较前无变化,LVEF 52%。

本病例是否需要瓣膜置换手术呢?据文献报道,APS累及瓣膜的病例中约5%最终因心功能不全而需行瓣膜置换术。本例病人在内科治疗后,心功能明显改善,但瓣膜病变仍然存在;考虑到手术风险,目前建议患者随访,如果心脏呈现进行性扩大、LVEF下降,则应考虑手术治疗。

【点评】

抗磷脂综合征在临床上并不罕见,回顾本例的诊治过程,有值得我们从中加深认识的地方:

(1)思路要开阔,要善于发现诊断的线索。本例以心衰为首发表现,一度使我们更多地关注心脏方面的疾患;但仔细分析病情之后,血小板减少则成为寻求诊断的重要线索,最终及时诊断为CAPS,为患者赢得了宝贵的治疗时间窗。而这种对临床线索的敏感性,需要在临床一线的工作沉淀和求索精神。

(2)有多系统受累的疾病,要想到免疫系统疾患的可能。

(3)诊断与治疗的关系,在确诊APS后,虽然对肾脏损害、肺栓塞的诊断尚有疑问,但没有影响对治疗方案的选择。由于患者病情危重,放弃了肾穿刺及肺通气/血流显像的计划,及时的治疗使患者转危为安。对危重患者的抢救恰恰需要临床医师根据有限的资料,在短时间内做出正确的判断,以抓住一纵即逝的治疗时机。

病例来源：医学论坛网